11 resultados para Lymphocytes T DP (CD4 CD8 )
em Université de Montréal
Resumo:
La thrapie antirtrovirale prvient la transmission mre-enfant du VIH dans plus de 98% des cas lorsquadministre pendant la grossesse, le travail et au nouveau-n. Laccessibilit la thrapie antirtrovirale dans prs de 70% des 1,5 millions cas de grossesses VIH+ dans le monde mne la naissance de plus dun million denfants exposs non infects chaque anne. Le nombre denfants exposs non infects est la hausse ainsi que les proccupations concernant leur sant. En effet, plusieurs groupes ont signal une augmentation de la morbidit et de la mortalit chez les enfants exposs non infects. Lanalyse des donnes rtrospectives de 705 enfants exposs non infects de la cohorte mre-enfant du CMIS a rvl qu 2 mois dge, les enfants ns de mres ayant une charge virale suprieure 1,000 copies dARN / ml avaient une frquence de lymphocytes B significativement plus levs par rapport aux enfants exposs non infects ns de mres ayant une charge virale indtectable. Lobjectif de cette tude est de caractriser ces anomalies. Les lymphocytes, provenant du sang de cordon ombilical et de sang veineux obtenu 6 et 12 mois dge, ont t phnotyps par cytomtrie en flux laide des marqueurs CD3 / CD10 / CD14 / CD16 / CD19 / CD20 / CD21 / CD27 / IgM pour les lymphocytes B et CD4 / CD8 / CD3 / CCR7 / CD45RA pour les lymphocytes T. De plus, afin dtudier les capacits fonctionnelles des lymphocytes B CD19+, la rponse antigne-spcifique au vaccin antittanique a t mesure par marquage avec des ttramres fluorescents de fragment C du toxode ttanique. Nos travaux ont mis en vidence des diffrences statistiquement significatives entre les enfants exposs non-infects (ENI) ns de mres avec une charge virale dtectable comparativement ceux ns de mres avec une charge virale indtectable. la naissance, les enfants ENI ns de mres avec une charge virale dtectable avaient significativement moins de lymphocytes B totaux, plus de lymphocytes B mmoires classiques, activs, plasmablastes et lymphocytes T CD8+ mmoires centrales. 6 mois, ils avaient significativement plus de lymphocytes B nafs et significativement moins de lymphocytes T CD8+ effecteurs mmoires. 12 mois dge, ils avaient significativement plus de lymphocytes B et T CD8+ totaux; significativement moins de lymphocytes T CD4+ totaux et leurs lymphocytes T affichaient un profil significativement plus activ (plus de cellules mmoires). Lanalyse de la rponse antigne-spcifique a rvl une frquence plus lev de lymphocytes B mmoires IgM+ suggrant que les enfants ns de mres avec une virmie dtectable ont plus de mal tablir une mmoire immunitaire efficace face au vaccin antittanique. Nos donnes suggrent quil y a exposition durant le premier trimestre de grossesse la virmie maternelle et que cette exposition impacte le systme immunitaire en dveloppement du ftus. Les mcanismes sous-jacents causant ces anomalies doivent encore tre lucids et lpuisement du compartiment T la naissance et 6 mois reste tre investigu. Dans un pays industrialis o laccs aux soins est facilit, ces anomalies ont des consquences modres mais dans des pays faible et moyen revenu, les consquences peuvent tre beaucoup plus tragiques voir fatales.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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CD73 est un ecto-enzyme qui a t associ la suppression de l'immunit anti-tumorale. Ses valeurs pronostiques et thrapeutiques ont t mises de l'avant dans plusieurs types de cancer. La premire hypothse du projet est que l'expression de CD73 dans la tumeur prdit le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. L'expression de CD73 a t tudie par immunofluorescence dans des chantillons de tumeur. Puis, des analyses univaries et multivaries ont t conduites pour dterminer si l'expression de CD73 permet de prdire la rcidive biochimique des patients. Nous avons dtermin que CD73 prdit indpendamment le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. De plus, nous avons dtermin que son expression dans le tissu normal adjacent ou dans la tumeur prdit diffremment la survenue de la rcidive biochimique. La deuxime hypothse est que l'inhibition de CD73 permet d'amliorer l'efficacit d'un vaccin thrapeutique contre le cancer de la prostate. L'effet d'un vaccin de type GVAX a t tudi dans des souris CD73KO ou en combinaison avec un anticorps ciblant CD73. Nous avons observ que l'efficacit du vaccin tait augmente dans les souris o CD73 tait absent. Cependant, la combinaison avec l'anti-CD73 n'a pas permis d'amliorer l'efficacit.
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La prsentation antignique par les molcules de classe II du complexe majeur dhistocompatibilit (CMH II) est un mcanisme essentiel au contrle des pathognes par le systme immunitaire. Le CMH II humain existe en trois isotypes, HLA-DP, DQ et DR, tous des htrodimres composs dune chane et dune chane . Le CMH II est entre autres exprim la surface des cellules prsentatrices dantignes (APCs) et des cellules pithliales actives et a pour fonction de prsenter des peptides dorigine exogne aux lymphocytes T CD4+. Loligomrisation et le trafic intracellulaire du CMH II sont largement facilits par une chaperone, la chane invariante (Ii). Il sagit dune protine non-polymorphique de type II. Aprs sa biosynthse dans le rticulum endoplasmique (ER), Ii htro- ou homotrimrise, puis interagit via sa rgion CLIP avec le CMH II pour former un complexe Ii. Le complexe sort du ER pour entamer son chemin vers diffrents compartiments et la surface cellulaire. Chez lhomme, quatre isoformes dIi sont rpertories : p33, p35, p41 et p43. Les deux isoformes exprimes de manire prdominante, Iip33 et p35, diffrent par une extension N-terminale de 16 acides amins porte par Iip35. Cette extension prsente un motif de rtention au rticulum endoplasmique (ERM) compos des rsidus RXR. Ce motif doit tre masqu par la chane du CMH II pour permettre au complexe de quitter le ER. Notre groupe sest intress au mcanisme du masquage et au mode de sortie du ER des complexes Ii. Nous montrons ici que linteraction directe, ou en cis, entre la chane du CMH II et Iip35 dans une structure Ii est essentielle pour sa sortie du ER, promouvant la formation de structures de haut niveau de complexit. Par ailleurs, nous dmontrons que NleA, un facteur de virulence bactrien, permet daltrer le trafic de complexes Ii comportant Iip35. Ce phnotype est mdi par linteraction entre p35 et les sous-units de COPII. Bref, Iip35 joue un rle central dans la formation des complexes Ii et leur transport hors du ER. Ceci fait dIip35 un rgulateur clef de la prsentation antignique par le CMH II.
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4-1BB (CD137) est un membre de la superfamille TNFR qui est impliqu dans la transmission des signaux de survie aux lymphocytes. TRAF1 est une protine adaptatrice qui est recrute par 4-1BB et autres TNFRs et est caractrise par une expression trs restreinte aux lymphocytes, cellules dendritiques et certaines cellules pithliales. TRAF1 est ncessaire pour lexpansion et la survie des cellules T mmoire en prsence d'agonistes anti-4-1BB in vivo. De plus, TRAF1 est requise en aval de 4-1BB pour activer (phosphoryler) la MAP kinase Erk implique dans la rgulation de la molcule pro-apoptotique Bim. Suite lactivation du rcepteur 4-1BB, TRAF1 et ERK sont impliqus dans la phosphorylation de Bim et la modulation de son expression. Lactivation et la rgulation de TRAF1 et Bim ont un rle important dans la survie des cellules T CD8 mmoires. Dans cette tude, nous avons utilis une approche protomique afin de pouvoir identifier de nouveaux partenaires de liaison de TRAF1. Utilisant cette stratgie, nous avons identifi que LSP1 (Leukocyte Specific Protein 1) est recrut dans le complexe de signalisation 4-1BB de manire TRAF1 dpendante. Une caractrisation plus pousse de linteraction entre TRAF1 et LSP1 a montr que LSP1 lie la rgion unique N-terminal de TRAF1 de faon indpendante de la rgion conserve C-terminal. linstar des cellules T dficientes en TRAF1, les cellules T dficientes en LSP1 ne sont pas capables dactiver ERK en aval de 4-1BB et par consquent ne peuvent pas rguler Bim. Ainsi, TRAF1 et LSP1 cooprent en aval de 4-1BB dans le but dactiver ERK et rguler en aval les niveaux de Bim dans les cellules T CD8. Selon la littrature, le rcepteur 4-1BB nest pas exprim la surface des cellules B murines, mais le rcepteur 4-1BB favorise la prolifration et la survie des cellules B humaines. Cependant, il est important d'tudier l'expression du rcepteur 4-1BB dans les cellules B murines afin de disposer d'un modle murin et de prdire la rponse clinique la manipulation de 4-1BB. En utilisant diffrentes stimulations de cellules B murines primaires, nous avons identifi que le rcepteur 4-1BB est exprim la surface des cellules B de souris suite une stimulation avec le LPS (Lipopolysaccharides). Une caractrisation plus pousse a montr que le rcepteur 4-1BB est induit dans les cellules B murines d'une manire dpendante de TLR4 (Toll Like Receptor 4). Collectivement, notre travail a dmontr que la stimulation avec le LPS induit lexpression du rcepteur 4-1BB la surface des cellules B murines, menant ainsi l'induction de TRAF1. De plus, TRAF1 et LSP1 cooprent en aval de 4-1BB pour activer la signalisation de la Map kinase ERK dans les cellules B murines de manire similaire aux cellules T. Les cellules B dficientes en TRAF1 et les cellules B dficientes en LSP1 ne sont pas en mesure d'activer la voie ERK en aval de 4-1BB et montrent un niveau dexpression du rcepteur significativement diminu compar aux cellules B dune souris WT. Ainsi, TRAF1 et LSP1 sont ncessaires pour une expression maximale du rcepteur 4-1BB la surface cellulaire de cellules B murines et cooprent en aval de 4-1BB afin d'activer la cascade ERK dans les cellules B murines.
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La reconnaissance dun antigne prsent par les cellules prsentatrices dantigne induit la prolifration et la diffrenciation des lymphocytes T nafs en lymphocytes T effecteurs et mmoires. Cette reconnaissance se fait par linteraction du rcepteur des cellules T (TCR) des lymphocytes T et le complexe CMH-peptide prsent la surface des DC. Cependant, des signaux additionnels sont requis, une meilleure activation des lymphocytes T implique des corcepteurs prsents la surface de ces deux types cellulaires. Aprs llimination de lantigne, la plupart des lymphocytes T effecteurs vont mourir. Une petite population de lymphocytes T va persister pour se diffrencier en lymphocytes T mmoires capables de protger lorganisme contre une rinfection. Les signaux qui contrlent le maintien des lymphocytes T mmoires sont encore mal compris. Pour comprendre le rle de la molcule de costimulation 4-1BB dans le maintien des lymphocytes T CD8 mmoires, nous avons mis lhypothse que ltat de phosphorylation de la protine adaptatrice TRAF1, qui se lie 4-1BB, module le maintien des lymphocytes T CD8 mmoires. Ainsi, nous avons montr par des expriences de spectromtrie de masse que TRAF1 sassocie prfrentiellement TBK1 lorsquelle nest pas phosphoryle. Nous avons aussi montr que la prsence de TRAF1 est requise pour stabiliser TBK1 au rcepteur 4-1BB aprs stimulation des lymphocytes T. Par ailleurs, les lymphocytes T CD8 OT-I TRAF1-/- reconstitues avec un mutant phospho-dficient de TRAF1 (S139A) et ensuite diffrencies en lymphocytes T mmoires in vitro induisent une activation de la voie de signalisation NF-B contrairement ceux exprimant la forme phospho-mimtique de TRAF1 (S139D). Ces premires tudes dmontrent limportance de ltat de phosphorylation de TRAF1 en aval de 4-1BB dans les cellules T. Dans la seconde partie, nous avons valu le rle dun autre corcepteur; la neuropiline 1, dans la maturation des DC. A cet effet, nous avons mis lhypothse que linteraction de la neuropiline 1 et ses ligands contribuerait la fonction des DC. Nous avons dmontr que labsence de la neuropiline 1 na pas deffet sur la maturation au LPS des DC. Cependant, la prsence du VEGF (un ligand de Nrp-1) inhibe la maturation des DC drives de la moelle osseuse. Notre tude a dmontr que VEGF inhibe lexpression des molcules de costimulation, la scrtion des cytokines pro inflammatoires et la signalisation TLR4 principalement les voies MAP Kinase et NF-B. Contrairement aux rsultats avec les cellules WT, VEGF nest pas capable daffecter la maturation, la scrtion des cytokines et la signalisation TLR4 des DC Nrp1-Lyz o la neuropiline 1 est dlte. Ainsi, nos rsultats ont dmontr que VEGF inhibe la maturation des DC de faon Nrp1-dpendante. Enfin, lanalyse des molcules partenaires de la neuropiline 1 montre que Nrp1, VEGF et TLR4 se retrouvent dans le mme complexe. Nos rsultats dmontrent que VEGF, en prsence de la neuropiline 1 est capable dinteragir avec TLR4 pour inhiber la maturation des DC. Toutefois, en absence de la neuropiline1, VEGF nest pas capable de recruter TLR4 pour rduire lexpression des molcules de costimulation. Ces tudes sur les corcepteurs pourraient tre importantes dans llaboration de nouvelles approches vaccinales.
