Les oncogènes NUP98-PHF23 et NUP98-HOXD13 confèrent un potentiel aberrant d’auto-renouvellement aux progéniteurs thymiques

L’initiation de la leucémogénèse dans la leucémie aigue lymphoblastique (LAL)-T résulte de l’activation aberrante de facteurs de transcription de la lignée lymphocytaire T. Nous démontrons que les gènes de fusion NUP98-PHF23 (NP23) et NUP98-HOXD13 (NHD13) reprogramment les thymocytes normaux en cellules souches pré-leucémiques (CS-préL) possédant un potentiel aberrant d’auto-renouvellement. Basé sur des essais de clonalité performés sur des thymocytes transplantés en série, nous avons découvert que cette population est hiérarchisée similairement aux cellules souches hématopoïétiques normales. Ces CS-préL dévoilent un enrichissement du compartiment de précurseurs thymiques immatures KIT+ où les deux oncogènes, NP23 et NHD13, activent des gènes impliqués dans l’autorenouvellement, incluant Hoxa9, Hoxa10, Lyl1 et Hhex. De plus, l’activité d’autorenouvellement est abrogée par les ARN interférents contre Lyl1 et Hhex, indiquant leur implication fonctionnelle en aval de NP23 et NHD13. Puisque ces gènes sont aussi activés en aval de trois autres oncogènes dans la LAL-T, SCL/TAL1, LMO1 et LMO2, nous concluons que les niveaux d’activation de Lyl1 et Hhex fixent le seuil de reprogrammation des thymocytes normaux en CS-préL. Malgré l'efficacité des traitements de chimiothérapie actuels à diminuer la masse tumorale, les CS-préL sont épargnées, pouvant mener à des rechutes. Nos résultats répondent à ce besoin et proposent de nouvelles avenues permettant de cibler les CS-préL du compartiment de thymocytes immatures dans la LAL-T.

Évaluation électrophysiologique auditive et examen du langage et de l’attention chez l’enfant né prématurément et l’enfant né à terme

L’objectif de cette thèse est l’étude du développement de l’attention auditive et des capacités de discrimination langagière chez l’enfant né prématurément ou à terme. Les derniers mois de grossesse sont particulièrement importants pour le développement cérébral de l’enfant et les conséquences d’une naissance prématurée sur le développement peuvent être considérables. Les enfants nés prématurément sont plus à risque de développer une variété de troubles neurodéveloppementaux que les enfants nés à terme. Même en l’absence de dommages cérébraux visibles, de nombreux enfants nés avant terme sont à risque de présenter des troubles tels que des retards langagiers ou des difficultés attentionnelles. Dans cette thèse, nous proposons donc une méthode d’investigation des processus préattentionnels auditifs et de discrimination langagière, à l’aide de l’électrophysiologie à haute densité et des potentiels évoqués auditifs (PEAs). Deux études ont été réalisées. La première visait à mettre sur pied un protocole d’évaluation de l’attention auditive et de la discrimination langagière chez l’enfant en santé, couvrant différents stades de développement (3 à 7 ans, 8 à 13 ans, adultes ; N = 40). Pour ce faire, nous avons analysé la composante de Mismatch Negativity (MMN) évoquée par la présentation de sons verbaux (syllabes /Ba/ et /Da/) et non verbaux (tons synthétisés, Ba : 1578 Hz/2800 Hz ; Da : 1788 Hz/2932 Hz). Les résultats ont révélé des patrons d’activation distincts en fonction de l’âge et du type de stimulus présenté. Chez tous les groupes d’âge, la présentation des stimuli non verbaux a évoqué une MMN de plus grande amplitude et de latence plus rapide que la présentation des stimuli verbaux. De plus, en réponse aux stimuli verbaux, les deux groupes d’enfants (3 à 7 ans, 8 à 13 ans) ont démontré une MMN de latence plus tardive que celle mesurée dans le groupe d’adultes. En revanche, en réponse aux stimuli non verbaux, seulement le groupe d’enfants de 3 à 7 ans a démontré une MMN de latence plus tardive que le groupe d’adulte. Les processus de discrimination verbaux semblent donc se développer plus tardivement dans l’enfance que les processus de discrimination non verbaux. Dans la deuxième étude, nous visions à d’identifier les marqueurs prédictifs de déficits attentionnels et langagiers pouvant découler d’une naissance prématurée à l’aide des PEAs et de la MMN. Nous avons utilisé le même protocole auprès de 74 enfants âgés de 3, 12 et 36 mois, nés prématurément (avant 34 semaines de gestation) ou nés à terme (au moins 37 semaines de gestation). Les résultats ont révélé que les enfants nés prématurément de tous les âges démontraient un délai significatif dans la latence de la réponse MMN et de la P150 par rapport aux enfants nés à terme lors de la présentation des sons verbaux. De plus, les latences plus tardives de la MMN et de la P150 étaient également corrélées à des performances langagières plus faibles lors d’une évaluation neurodéveloppementale. Toutefois, aucune différence n’a été observée entre les enfants nés à terme ou prématurément lors de la discrimination des stimuli non verbaux, suggérant des capacités préattentionnelles auditives préservées chez les enfants prématurés. Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse indiquent que les processus préattentionnels auditifs se développent plus tôt dans l'enfance que ceux associés à la discrimination langagière. Les réseaux neuronaux impliqués dans la discrimination verbale sont encore immatures à la fin de l'enfance. De plus, ceux-ci semblent être particulièrement vulnérables aux impacts physiologiques liés à la prématurité. L’utilisation des PEAs et de la MMN en réponse aux stimuli verbaux en bas âge peut fournir des marqueurs prédictifs des difficultés langagières fréquemment observées chez l’enfant prématuré.

The relationship between early and intermediate level spatial vision during typical development and in autism spectrum disorder

Certaines recherches ont investigué le traitement visuel de bas et de plus hauts niveaux chez des personnes neurotypiques et chez des personnes ayant un trouble du spectre de l’autisme (TSA). Cependant, l’interaction développementale entre chacun de ces niveaux du traitement visuel n’est toujours pas bien comprise. La présente thèse a donc deux objectifs principaux. Le premier objectif (Étude 1) est d’évaluer l’interaction développementale entre l’analyse visuelle de bas niveaux et de niveaux intermédiaires à travers différentes périodes développementales (âge scolaire, adolescence et âge adulte). Le second objectif (Étude 2) est d’évaluer la relation fonctionnelle entre le traitement visuel de bas niveaux et de niveaux intermédiaires chez des adolescents et des adultes ayant un TSA. Ces deux objectifs ont été évalué en utilisant les mêmes stimuli et procédures. Plus précisément, la sensibilité de formes circulaires complexes (Formes de Fréquences Radiales ou FFR), définies par de la luminance ou par de la texture, a été mesurée avec une procédure à choix forcés à deux alternatives. Les résultats de la première étude ont illustré que l’information locale des FFR sous-jacents aux processus visuels de niveaux intermédiaires, affecte différemment la sensibilité à travers des périodes développementales distinctes. Plus précisément, lorsque le contour est défini par de la luminance, la performance des enfants est plus faible comparativement à celle des adolescents et des adultes pour les FFR sollicitant la perception globale. Lorsque les FFR sont définies par la texture, la sensibilité des enfants est plus faible comparativement à celle des adolescents et des adultes pour les conditions locales et globales. Par conséquent, le type d’information locale, qui définit les éléments locaux de la forme globale, influence la période à laquelle la sensibilité visuelle atteint un niveau développemental similaire à celle identifiée chez les adultes. Il est possible qu’une faible intégration visuelle entre les mécanismes de bas et de niveaux intermédiaires explique la sensibilité réduite des FFR chez les enfants. Ceci peut être attribué à des connexions descendantes et horizontales immatures ainsi qu’au sous-développement de certaines aires cérébrales du système visuel. Les résultats de la deuxième étude ont démontré que la sensibilité visuelle en autisme est influencée par la manipulation de l’information locale. Plus précisément, en présence de luminance, la sensibilité est seulement affectée pour les conditions sollicitant un traitement local chez les personnes avec un TSA. Cependant, en présence de texture, la sensibilité est réduite pour le traitement visuel global et local. Ces résultats suggèrent que la perception de formes en autisme est reliée à l’efficacité à laquelle les éléments locaux (luminance versus texture) sont traités. Les connexions latérales et ascendantes / descendantes des aires visuelles primaires sont possiblement tributaires d’un déséquilibre entre les signaux excitateurs et inhibiteurs, influençant ainsi l’efficacité à laquelle l’information visuelle de luminance et de texture est traitée en autisme. Ces résultats supportent l’hypothèse selon laquelle les altérations de la perception visuelle de bas niveaux (local) sont à l’origine des atypies de plus hauts niveaux chez les personnes avec un TSA.