Studies of MHC class I antigen presentation & the origins of the immunopeptidome

La présentation d'antigène par les molécules d'histocompatibilité majeure de classe I (CMHI) permet au système immunitaire adaptatif de détecter et éliminer les agents pathogènes intracellulaires et des cellules anormales. La surveillance immunitaire est effectuée par les lymphocytes T CD8 qui interagissent avec le répertoire de peptides associés au CMHI présentés à la surface de toutes cellules nucléées. Les principaux gènes humains de CMHI, HLA-A et HLA-B, sont très polymorphes et par conséquent montrent des différences dans la présentation des antigènes. Nous avons étudié les différences qualitatives et quantitatives dans l'expression et la liaison peptidique de plusieurs allotypes HLA. Utilisant la technique de cytométrie de flux quantitative nous avons établi une hiérarchie d'expression pour les quatre HLA-A, B allotypes enquête. Nos résultats sont compatibles avec une corrélation inverse entre l'expression allotypique et la diversité des peptides bien que d'autres études soient nécessaires pour consolider cette hypothèse. Les origines mondiales du répertoire de peptides associés au CMHI restent une question centrale à la fois fondamentalement et dans la recherche de cibles immunothérapeutiques. Utilisant des techniques protéogénomiques, nous avons identifié et analysé 25,172 peptides CMHI isolées à partir des lymphocytes B de 18 personnes qui exprime collectivement 27 allotypes HLA-A,B. Alors que 58% des gènes ont été la source de 1-64 peptides CMHI par gène, 42% des gènes ne sont pas représentés dans l'immunopeptidome. Dans l'ensemble, l’immunopeptidome présenté par 27 allotypes HLA-A,B ne couvrent que 17% des séquences exomiques exprimées dans les cellules des sujets. Nous avons identifié plusieurs caractéristiques des transcrits et des protéines qui améliorent la production des peptides CMHI. Avec ces données, nous avons construit un modèle de régression logistique qui prédit avec une grande précision si un gène de notre ensemble de données ou à partir d'ensembles de données indépendants génèrerait des peptides CMHI. Nos résultats montrent la sélection préférentielle des peptides CMHI à partir d'un répertoire limité de produits de gènes avec des caractéristiques distinctes. L'idée que le système immunitaire peut surveiller des peptides CMHI couvrant seulement une fraction du génome codant des protéines a des implications profondes dans l'auto-immunité et l'immunologie du cancer.

Contribution à la validation du modèle cognitif du trouble obsessionnel- compulsif : le rôle des expériences de l’enfance et des états affectifs

Depuis une vingtaine d’années, le modèle cognitif basé sur les interprétations (Groupe de recherche sur la cognition dans le trouble obsessionnel compulsif [OCCWG], 1997, 2001, 2003, 2005) représente le modèle psychologique de l’étiologie et du maintien du TOC le plus étudié au plan empirique. Cependant, peu de recherches ont porté sur les deux postulats importants du modèle touchant respectivement le développement des croyances liées à l’obsessionnalité et la contribution des états affectifs au maintien des interprétations et des croyances (réactivité cognitive). L’objectif de cette thèse est de contribuer à la validation empirique de ces postulats. Fondé sur un devis corrélationnel dans un échantillon de participants mixte (participants troubles obsessionnels-compulsifs et participants non cliniques), le premier article étudie les liens entre les expériences de l’enfance et la présence de croyances obsessionnelles chez l’adulte. Deux modèles alternatifs sont comparés qui représentent d’une part un lien spécifique, et d’autre part un lien non spécifique entre les expériences de l’enfance et les croyances obsessionnelles adultes. Les résultats suggèrent la présence à la fois de relations spécifiques et non spécifiques entre les expériences de l’enfance et les croyances adultes. Les expériences de l’enfance et les domaines de croyance obsessionnels qui montrent des liens spécifiques sont ceux relatifs à la responsabilité, à la perception du danger, et au perfectionnisme. En contrepartie, les expériences de l’enfance relatives à la perception de danger et dans une moindre mesure la sociotropie, apparaissent étroitement liés à la plupart des domaines de croyances adultes (intolérance à l’incertitude, surestimation du danger, importance et contrôle des pensées). Dans la seconde étude, nous nous intéressons à la mesure et l’analyse longitudinales de la réactivité cognitive telle qu’elle s’exprime dans l’environnement naturel de huit participants troubles obsessionnels-compulsifs de type ruminateur. Par le biais de huit protocoles à cas uniques intensifs, l’analyse de contingence entre les scores quotidiens d’humeur (4 états émotionnels cotés par participant) et d’interprétations (une interprétation idiographique des intrusions par participant) permet d’établir une mesure de l’importance de la réactivité cognitive chez chaque participant. Ces résultats sont ensuite analysés du point de vue des postulats principaux de deux modèles spécifiques de la réactivité cognitive (modèle de l’Infusion de l’affect [Forgas, 2008] et modèle de l’Humeur comme intrant [Meeten & Davey, 2011]. Ainsi, les analyses intra-individuelles répétées trans-comportements) et interindividuelles (trans-participants) permettent d’illustrer le rôle proximal déterminant des stratégies de traitement de l’information (traitement systématique; traitement superficiel; traitement altéré) employées par les participants. En résumé, les résultats obtenus dans ces deux études fournissent des données utiles à la poursuite de la validation du modèle des interprétations du TOC. Dans la première étude, l’identification de liens spécifiques entre les EE et les croyances obsessionnelles soutient la séquence étiologique postulée, alors que l’identification de liens non spécifiques suggère que d’autres trajectoires étiologiques peuvent être pertinentes. Dans la seconde étude, l’analyse longitudinale et naturaliste des covariations humeur – interprétations se révèle d’abord féconde à identifier les phénomènes de réactivité cognitive postulés dans le modèle des interprétations. Ensuite, en conformité aux modèles intégrés de la réactivité cognitive, l’analyse des liens entre cette réactivité et les stratégies privilégiées de neutralisation des participants permet d’identifier le rôle clé des différentes stratégies de traitement de l’information dans la réactivité cognitive.