Développement et utilisation de modèles in vitro et de données précliniques pour augmenter la prédictibilité de la perméabilité et du métabolisme intestinal chez l'humain

Tout médicament administré par la voie orale doit être absorbé sans être métabolisé par l’intestin et le foie pour atteindre la circulation systémique. Malgré son impact majeur sur l’effet de premier passage de plusieurs médicaments, le métabolisme intestinal est souvent négligé comparativement au métabolisme hépatique. L’objectif de ces travaux de maîtrise est donc d’utiliser, caractériser et développer différents outils in vitro et in vivo pour mieux comprendre et prédire l’impact du métabolisme intestinal sur l’effet de premier passage des médicaments comparé au métabolisme hépatique. Pour se faire, différents substrats d’enzymes du métabolisme ont été incubés dans des microsomes intestinaux et hépatiques et des différences entre la vitesse de métabolisme et les métabolites produits ont été démontrés. Afin de mieux comprendre l’impact de ces différences in vivo, des études mécanistiques chez des animaux canulés et traités avec des inhibiteurs enzymatiques ont été conduites avec le substrat métoprolol. Ces études ont démontré l’impact du métabolisme intestinal sur le premier passage du métoprolol. De plus, elles ont révélé l’effet sur la vidange gastrique du 1-aminobenzotriazole, un inhibiteur des cytochromes p450, évitant ainsi une mauvaise utilisation de cet outil dans le futur. Ces travaux de maîtrise ont permis d’améliorer les connaissances des différents outils in vitro et in vivo pour étudier le métabolisme intestinal tout en permettant de mieux comprendre les différences entre le rôle de l’intestin et du foie sur l’effet de premier passage.

Les dépotoirs dans le schème d’établissement iroquoien : exemple du site Mailhot-Curran

Dans ce mémoire, intitulé « Les dépotoirs dans le schème d’établissement iroquoien: exemple du site Mailhot-Curran», je m’attèle à définir les modes de rejets des déchets dans le contexte d’un schème d’établissement sédentaire semi-permanent au Sylvicole supérieur. Les dépotoirs des sites archéologiques ne semblent pas obtenir toute l’attention analytique qui leur est due et l’étude des modes de rejets a longtemps été négligée. Pourtant, les amas de déchets sont récurrents sur les sites du Nord-Est américain et ce depuis le Sylvicole moyen. L’étude approfondie de l’organisation d’un site iroquoien se doit de passer par la compréhension des modes d’élimination des déchets, puisque la gestion des rejets est généralement le reflet de la structure du site et du type de peuplement. Les dépotoirs peuvent fournir des informations précieuses sur les zones d’activité, la fonction du site ou encore la durée d’occupation. Le village de Mailhot-Curran témoigne de plusieurs concentrations d’objets. Je souhaite établir si ces concentrations de vestiges peuvent être qualifiées de dépotoirs et si oui, peut-on en distinguer différents types? D’autre part, je m’intéresse à l’aspect social qui encadre la mise en place de dépotoirs. Bien que les dépotoirs soient des indices associés aux premières traces de sédentarité saisonnière, leur présence est précisément liée au phénomène de sédentarisation annuelle. Il s’agit également de définir le geste culturel, l’assainissement d’un village étant un schéma culturel très répandu. De ce geste de rejet découle forcément le choix d’un emplacement, ainsi que le concept de «flux de déplacement» des déchets. Il s’agit de déterminer le lien entretenu entre les aires d’activités et les aires de dépôts primaires et secondaires. Pour ce faire, il est primordial d’évaluer la densité, l’hétérogénéité et le contenu des dépotoirs. Suite à la définition de l’ensemble de ces concepts appliqués au site Mailhot-Curran, je souhaite, à travers une étude comparative, répondre à la question suivante : Les dépotoirs peuvent-ils refléter une pratique culturelle commune aux villages iroquoiens de la région de Saint-Anicet?

Exploration du rôle modérateur des stratégies d’adaptation sur la relation entre les mauvais traitements perçus et les problèmes psychologiques d’adolescents à risque

Les adolescents qui ont subi de la négligence ou des abus substantiels dans leur famille risquent de présenter des symptômes anxieux et dépressifs et des comportements antisociaux plus importants. Parmi les ressources internes qui pourraient contribuer à la résilience de ces jeunes, les stratégies qu’ils adoptent pour composer avec les situations stressantes ont été peu examinées. Dans cette thèse, nous examinons les stratégies d’adaptation utilisées par 336 adolescents placés en centre de réadaptation, avec pour objectif de vérifier leur rôle modérateur dans la relation entre les mauvais traitements qu’ils perçoivent et l’ampleur de leurs problèmes intériorisés ou extériorisés. Le premier chapitre présente une revue de la recherche sur les liens entre divers stresseurs, les stratégies d’adaptation des jeunes et leur condition psychologique. Ces études mettent en lumière combien les effets des stratégies qu’ils utilisent peuvent varier selon les stresseurs familiaux ou sociaux auxquels ils sont exposés. Les deux études empiriques aux chapitres 2 et 3 portent sur les interactions entre trois types de maltraitance (abus émotionnel ou physique, négligence émotionnelle) et quatre stratégies d’adaptation (centrées sur les problèmes, les émotions, la diversion sociale et la distraction). Dans la première étude, ces interactions sont testées pour leurs effets sur l’ampleur des problèmes intériorisés rapportés par les jeunes ou leurs éducateurs; la seconde étude explore leurs effets sur l’ampleur des problèmes extériorisés. Quand les problèmes intériorisés sont rapportés par les adolescents, les stratégies centrées sur les problèmes, la diversion sociale et la distraction avaient un effet protecteur sur l’ampleur des symptômes associés à la maltraitance émotionnelle, surtout chez les filles. Les stratégies centrées sur les problèmes ont aussi un effet protecteur sur la relation entre l’abus émotionnel et les comportements agressifs rapportés par les jeunes. Toutefois quand il s’agit des problèmes extériorisés, plusieurs interactions montrent plutôt que les effets adaptatifs de certaines stratégies diminuent quand les mauvais traitements augmentent. Il en est ainsi pour les stratégies centrées sur les problèmes ou la diversion sociale quand ces problèmes sont observés par les éducateurs, et pour les distractions, lorsqu’ils sont rapportés par les filles. Enfin la diversion sociale est associée à des comportements délinquants plus marqués rapportés par les jeunes et son effet modérateur chez les garçons montre que cette relation est plus forte quand ils sont moins maltraités. Les stratégies d’adaptation examinées contribuent donc surtout à atténuer la détresse émotionnelle des filles victimes de maltraitance psychologique, mais elles semblent avoir peu d’impact sur les comportements antisociaux des jeunes maltraités. Ces résultats sont discutés en lien avec les caractéristiques de notre échantillon. Les implications cliniques qui s’en dégagent permettent de suggérer des pistes pour mieux soutenir ces jeunes dans l’apprentissage de stratégies adaptatives pour réguler leur stress.

Facteurs de risque de développement de troubles intériorisés : études en Imagerie par Résonance Magnétique structurelle

Plusieurs facteurs de risque de développement de troubles intériorisés, tels que les troubles d’anxiété et de l’humeur, ont été identifiés dans la littérature. Les deux plus importants facteurs de risques regroupent l’adversité vécue durant l’enfance (par exemple la maltraitance) et le risque parental (c’est-à-dire la présence d’un trouble intériorisé chez l’un ou les deux parents). Ces facteurs de risque ont été liés à des changements neuroanatomiques similaires à ceux observés en lien avec les troubles intériorisés. Ainsi, en présence de ces facteurs de risque, des anomalies anatomiques pourraient laisser présager l’apparition prochaine d’une symptomatologie de troubles intériorisés chez des individus encore asymptomatiques. Chez les quelques populations de jeunes investiguées, les participants présentaient des comorbidités et/ou étaient sous médication, ce qui rend difficile l’interprétation des atteintes cérébrales observées. Ce travail de thèse s’est intéressé aux liens entre ces deux facteurs de risque et les substrats neuroanatomiques associés à chacun d’eux, chez des adolescents asymptomatiques et n’étant sous aucune médication. Une première étude a examiné le lien entre le niveau de pratiques parentales coercitives et le niveau de symptômes d’anxiété, mesurés de manière longitudinale depuis la naissance, et les différences neuroanatomiques observées à l’adolescence (voir Chapitre 2). Une deuxième étude a examiné le lien entre le risque parental de développer des troubles d’anxiété et les différences neuroanatomiques observées à l’adolescence (voir Chapitre 3). Une troisième étude s’est intéressée au lien entre le risque parental de développer un trouble de dépression ou un trouble bipolaire et les différences neuroanatomiques observées à l’adolescence (voir Chapitre 4). Les résultats démontrent des différences de volume et/ou d’épaisseur corticale dans plusieurs structures clés impliquées dans le traitement et la régulation des émotions. C’est le cas du cortex préfrontal, de l’amygdale, de l’hippocampe et du striatum. Ces résultats suggèrent que certaines des différences neuroanatomiques observées dans les troubles intériorisés peuvent être présentes avant que le trouble ne se manifeste, et représenter des marqueurs neuronaux du risque de développer le trouble. Les implications théoriques et les limites de ces trois études sont finalement discutées dans le Chapitre 5.