Impact des facteurs génétiques et cliniques sur la réponse au traitement par méthylphénidate chez des enfants avec un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Caractérisation de l’activité Nur77 et de ses complexes en essais BRET par complémentation

Dans le système nerveux central, la dopamine joue un rôle crucial dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que : l’apprentissage, le mouvement volontaire, la motivation, la cognition et la production hormonale. Il a été aussi démontré que le système de signalisation dopaminergique est altéré dans plusieurs maladies neurologiques et psychiatriques comme la maladie de Parkinson et la schizophrénie. Des études, effectuées dans le laboratoire du Dr.Daniel Lévesque (laboratoire d’accueil), ont montré que les récepteurs nucléaires Nur77 (NR4A1, NGFI-B) et RXRγ (retinoid X receptors γ) sont impliqués dans la régulation des effets de la dopamine dans le système nerveux central. De plus, ces données suggèrent que le complexe Nur77 et RXR joueraient un rôle crucial dans l’effet des médicaments antipsychotiques et antiparkinsoniens. Toutefois, très peu de médicaments ciblant Nur77 ont été identifiés à ce jour et les médicaments agissant sur RXRγ restent mal caractérisés. En outre, les analyses actuellement disponibles ne peuvent pas résumer la complexité des activités des NRs et génèrent des mesures indirectes des activités des drogues. Afin de mieux comprendre comment est régulée l’interaction Nur77/RXRγ dans ces processus, mon projet a été de mettre au point un essai BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) et PCA-BRET (Protein Complementation Assay-BRET) basé sur le recrutement d'un motif mimant un co-activateur fusionné avec la YFP. Nos différents essais ont été validés par courbes dose-réponse en utilisant différents composés RXR . Les EC50 (concentration efficace médiane, qui permet de mesurer l'efficacité d'un composé) obtenues étaient très semblables aux valeurs précédemment rapportées dans la littérature. Nous avons aussi pu identifier un composé le SR11237 (BMS649) qui semble posséder une sélectivité pour le complexe Nur77/RXRγ par rapport aux complexes Nurr1/RXRγ et RXRγ /RXRγ. Nos résultats indiquent que ces essais de BRET peuvent être utilisés pour évaluer la sélectivité de nouveaux composés pour les complexes Nur77/RXRγ, Nurr1/RXRγ et RXRγ /RXRγ. Un autre aspect de mon projet de doctorat a été de mettre en évidence par BRET l’importance de la SUMOylation dans la régulation de l'activité de Nur77 dans sa forme monomèrique, homodimèrique et hétérodimèrique. Nous avons ainsi identifié que Nur77 recrute principalement SUMO2 sur sa lysine 577. Il est intéressant de noté que le recrutement de la SUMO2 à Nur77 est potentialisé en présence de la SUMO E3 Ligase PIASγ. Aussi, la perte de la SUMOylation sur la lysine 577 entraîne l'incapacité de Nur77 de recruter divers motifs de co-activation mais pas pour ses formes homo- et hétérodimèrique. Cependant, la présence de PIASγ ne potentialise pas le recrutement du co-activateur, suggérant que cette SUMO E3 Ligase est seulement impliqué dans le processus de recrutement de la SUMO mais pas dans celui du co-activateur. Nous avons ainsi déterminé une nouvelle modification post-traductionnelle sur Nur77 régulant spécifiquement son activité monomérique Ces projets pourraient donc apporter de nouvelles données cruciales pour l’amélioration du traitement de la maladie de Parkinson ou de la schizophrénie, ainsi que d'obtenir une meilleure compréhension sur les mécanismes permettant la régulation de la fonction de Nur77

Un poison même à petite dose : étude de la structure latente et des facteurs développementaux du sadisme sexuel

Les délinquants sexuels sadiques sont généralement décrits comme une entité clinique particulière commettant des délits graves. Or, la notion même de sadisme sexuel pose un nombre important de problèmes. Parmi ceux-ci, on retrouve des problèmes de validité et de fidélité. Perçu comme une maladie dont on est atteint ou pas, le sadisme a été étudié comme si les sadiques étaient fondamentalement différents. À l’heure actuelle, plusieurs travaux laissent croire que la majorité des troubles psychologiques se présentent comme une différence d'intensité (dimension) plutôt qu’une différence de nature (taxon). Même si la conception médicale prévaut encore en ce qui concerne le sadisme sexuel, plusieurs évoquent l’idée qu’il pourrait être mieux conceptualisé à l’aide d’une approche dimensionnelle. En parallèle, nos connaissances sur les facteurs contributifs au développement du sadisme sexuel sont limitées et reposent sur de faibles appuis empiriques. Jusqu'à présent, très peu d'études se sont intéressées aux facteurs menant au développement du sadisme sexuel et encore moins ont tenté de valider leurs théories. En outre, nos connaissances proviennent majoritairement d'études de cas portant sur les meurtriers sexuels, un sous-groupe très particulier de délinquants fréquemment motivé par des intérêts sexuels sadiques. À notre connaissance, aucune étude n'a proposé jusqu'à présent de modèle développemental portant spécifiquement sur le sadisme sexuel. Pourtant, l'identification de facteurs liés au développement du sadisme sexuel est essentielle dans notre compréhension ainsi que dans l'élaboration de stratégie d'intervention efficace. La présente thèse s'inscrit dans un contexte visant à clarifier le concept de sadisme sexuel. Plus spécialement, nous nous intéressons à sa structure latente, à sa mesure et à ses origines développementales. À partir d'un échantillon de 514 délinquants sexuels évalué au Massachusetts Treatment Center, la viabilité d’une conception dimensionnelle du sadisme sexuel sera mise à l’épreuve à l'aide d'analyses taxométriques permettant d'étudier la structure latente d'un construit. Dans une seconde étape, à l'aide d'analyses de Rasch et d'analyses appartenant aux théories de la réponse à l'item à deux paramètres, nous développerons la MTC Sadism Scale (MTCSS), une mesure dimensionnelle du sadisme sexuel. Dans une troisième et dernière étape, un modèle développemental sera élaboré à l'aide d'équations structurales. La présente thèse permettra de contribuer à la clarification du concept de sadisme sexuel. Une clarification de la structure latente et des facteurs développementaux permettra de saisir les devis de recherche les plus à même de capturer les aspects essentiels. En outre, ceci permettra d'identifier les facteurs pour lesquels une intervention est la plus appropriée pour réduire la récidive, ou la gravité de celle-ci.