22 resultados para CD8 T lymphocytes
em Université de Montréal
Resumo:
La transplantation de sang de cordon ombilical (TSCO) constitue un traitement de choix pour une multitude de pathologies hmatologiques malignes et non malignes chez lenfant et dans certains cas ladulte. La TSCO est associe certaines complications, dont une reconstitution immunitaire plus lente et une incidence leve dinfections opportunistes, notamment celles relies au cytomgalovirus (CMV) et au virus varicella-zoster (VZV). Dans le cadre de ce travail, nous nous sommes intresss dans un premier temps la caractrisation de la reconstitution immunitaire spcifique au CMV et au VZV. Nos rsultats ont dmontr que la reconstitution de limmunit cellulaire ne requiert ni un statut sropositif pr-transplantation ni le dveloppement de la maladie. De plus, des reconstitutions spontanes ont t dtectes chez certains patients srongatifs vis--vis du CMV ou du VZV. Outre le fait quelle se manifeste surtout partir de 6 mois post-transplantation, ladite reconstitution mrite le qualificatif de protectrice en termes de ractivations virales et du dveloppement de signes cliniques lorsquune frquence de 150 cellules produisant lIFN-/million est dpasse. Toutefois, moins de 5% des patients dveloppent une rponse T anti-VZV et anti-CMV au cours 100 premiers jours suivant la TSCO. Il est donc possible que les lymphocytes CD8+ T provenant du SCO, comparativement leurs homologues provenant de la moelle osseuse (MO), prsentent un dfaut de fonctionnalit, communment appel puisement clonal . La caractrisation du rpertoire de rcepteurs inhibiteurs exprims par les cellules T CD8+ suivant la TSCO ou la transplantation de moelle osseuse (TMO) a rvl une augmentation significative de la frquence des cellules exprimant PD-1 tt suivant la transplantation. Cette population, caractrise majoritairement par un phnotype effecteur-mmoire (EM), dmontre une perte significative de la capacit prolifrative et exprime moins d'IFN-, d'IL-2, de TNF- et de CD107a. Une meilleure caractrisation de la reconstitution immunitaire aprs TSCO permettrait, d'une part de slectionner des biomarqueurs en vue dune meilleure gestion des patients risques de dvelopper des infections virales et/ou de rechuter, et d'autre part d'amliorer leur pronostic.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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CD73 est un ecto-enzyme qui a t associ la suppression de l'immunit anti-tumorale. Ses valeurs pronostiques et thrapeutiques ont t mises de l'avant dans plusieurs types de cancer. La premire hypothse du projet est que l'expression de CD73 dans la tumeur prdit le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. L'expression de CD73 a t tudie par immunofluorescence dans des chantillons de tumeur. Puis, des analyses univaries et multivaries ont t conduites pour dterminer si l'expression de CD73 permet de prdire la rcidive biochimique des patients. Nous avons dtermin que CD73 prdit indpendamment le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. De plus, nous avons dtermin que son expression dans le tissu normal adjacent ou dans la tumeur prdit diffremment la survenue de la rcidive biochimique. La deuxime hypothse est que l'inhibition de CD73 permet d'amliorer l'efficacit d'un vaccin thrapeutique contre le cancer de la prostate. L'effet d'un vaccin de type GVAX a t tudi dans des souris CD73KO ou en combinaison avec un anticorps ciblant CD73. Nous avons observ que l'efficacit du vaccin tait augmente dans les souris o CD73 tait absent. Cependant, la combinaison avec l'anti-CD73 n'a pas permis d'amliorer l'efficacit.
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4-1BB (CD137) est un membre de la superfamille TNFR qui est impliqu dans la transmission des signaux de survie aux lymphocytes. TRAF1 est une protine adaptatrice qui est recrute par 4-1BB et autres TNFRs et est caractrise par une expression trs restreinte aux lymphocytes, cellules dendritiques et certaines cellules pithliales. TRAF1 est ncessaire pour lexpansion et la survie des cellules T mmoire en prsence d'agonistes anti-4-1BB in vivo. De plus, TRAF1 est requise en aval de 4-1BB pour activer (phosphoryler) la MAP kinase Erk implique dans la rgulation de la molcule pro-apoptotique Bim. Suite lactivation du rcepteur 4-1BB, TRAF1 et ERK sont impliqus dans la phosphorylation de Bim et la modulation de son expression. Lactivation et la rgulation de TRAF1 et Bim ont un rle important dans la survie des cellules T CD8 mmoires. Dans cette tude, nous avons utilis une approche protomique afin de pouvoir identifier de nouveaux partenaires de liaison de TRAF1. Utilisant cette stratgie, nous avons identifi que LSP1 (Leukocyte Specific Protein 1) est recrut dans le complexe de signalisation 4-1BB de manire TRAF1 dpendante. Une caractrisation plus pousse de linteraction entre TRAF1 et LSP1 a montr que LSP1 lie la rgion unique N-terminal de TRAF1 de faon indpendante de la rgion conserve C-terminal. linstar des cellules T dficientes en TRAF1, les cellules T dficientes en LSP1 ne sont pas capables dactiver ERK en aval de 4-1BB et par consquent ne peuvent pas rguler Bim. Ainsi, TRAF1 et LSP1 cooprent en aval de 4-1BB dans le but dactiver ERK et rguler en aval les niveaux de Bim dans les cellules T CD8. Selon la littrature, le rcepteur 4-1BB nest pas exprim la surface des cellules B murines, mais le rcepteur 4-1BB favorise la prolifration et la survie des cellules B humaines. Cependant, il est important d'tudier l'expression du rcepteur 4-1BB dans les cellules B murines afin de disposer d'un modle murin et de prdire la rponse clinique la manipulation de 4-1BB. En utilisant diffrentes stimulations de cellules B murines primaires, nous avons identifi que le rcepteur 4-1BB est exprim la surface des cellules B de souris suite une stimulation avec le LPS (Lipopolysaccharides). Une caractrisation plus pousse a montr que le rcepteur 4-1BB est induit dans les cellules B murines d'une manire dpendante de TLR4 (Toll Like Receptor 4). Collectivement, notre travail a dmontr que la stimulation avec le LPS induit lexpression du rcepteur 4-1BB la surface des cellules B murines, menant ainsi l'induction de TRAF1. De plus, TRAF1 et LSP1 cooprent en aval de 4-1BB pour activer la signalisation de la Map kinase ERK dans les cellules B murines de manire similaire aux cellules T. Les cellules B dficientes en TRAF1 et les cellules B dficientes en LSP1 ne sont pas en mesure d'activer la voie ERK en aval de 4-1BB et montrent un niveau dexpression du rcepteur significativement diminu compar aux cellules B dune souris WT. Ainsi, TRAF1 et LSP1 sont ncessaires pour une expression maximale du rcepteur 4-1BB la surface cellulaire de cellules B murines et cooprent en aval de 4-1BB afin d'activer la cascade ERK dans les cellules B murines.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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La reconnaissance dun antigne prsent par les cellules prsentatrices dantigne induit la prolifration et la diffrenciation des lymphocytes T nafs en lymphocytes T effecteurs et mmoires. Cette reconnaissance se fait par linteraction du rcepteur des cellules T (TCR) des lymphocytes T et le complexe CMH-peptide prsent la surface des DC. Cependant, des signaux additionnels sont requis, une meilleure activation des lymphocytes T implique des corcepteurs prsents la surface de ces deux types cellulaires. Aprs llimination de lantigne, la plupart des lymphocytes T effecteurs vont mourir. Une petite population de lymphocytes T va persister pour se diffrencier en lymphocytes T mmoires capables de protger lorganisme contre une rinfection. Les signaux qui contrlent le maintien des lymphocytes T mmoires sont encore mal compris. Pour comprendre le rle de la molcule de costimulation 4-1BB dans le maintien des lymphocytes T CD8 mmoires, nous avons mis lhypothse que ltat de phosphorylation de la protine adaptatrice TRAF1, qui se lie 4-1BB, module le maintien des lymphocytes T CD8 mmoires. Ainsi, nous avons montr par des expriences de spectromtrie de masse que TRAF1 sassocie prfrentiellement TBK1 lorsquelle nest pas phosphoryle. Nous avons aussi montr que la prsence de TRAF1 est requise pour stabiliser TBK1 au rcepteur 4-1BB aprs stimulation des lymphocytes T. Par ailleurs, les lymphocytes T CD8 OT-I TRAF1-/- reconstitues avec un mutant phospho-dficient de TRAF1 (S139A) et ensuite diffrencies en lymphocytes T mmoires in vitro induisent une activation de la voie de signalisation NF-B contrairement ceux exprimant la forme phospho-mimtique de TRAF1 (S139D). Ces premires tudes dmontrent limportance de ltat de phosphorylation de TRAF1 en aval de 4-1BB dans les cellules T. Dans la seconde partie, nous avons valu le rle dun autre corcepteur; la neuropiline 1, dans la maturation des DC. A cet effet, nous avons mis lhypothse que linteraction de la neuropiline 1 et ses ligands contribuerait la fonction des DC. Nous avons dmontr que labsence de la neuropiline 1 na pas deffet sur la maturation au LPS des DC. Cependant, la prsence du VEGF (un ligand de Nrp-1) inhibe la maturation des DC drives de la moelle osseuse. Notre tude a dmontr que VEGF inhibe lexpression des molcules de costimulation, la scrtion des cytokines pro inflammatoires et la signalisation TLR4 principalement les voies MAP Kinase et NF-B. Contrairement aux rsultats avec les cellules WT, VEGF nest pas capable daffecter la maturation, la scrtion des cytokines et la signalisation TLR4 des DC Nrp1-Lyz o la neuropiline 1 est dlte. Ainsi, nos rsultats ont dmontr que VEGF inhibe la maturation des DC de faon Nrp1-dpendante. Enfin, lanalyse des molcules partenaires de la neuropiline 1 montre que Nrp1, VEGF et TLR4 se retrouvent dans le mme complexe. Nos rsultats dmontrent que VEGF, en prsence de la neuropiline 1 est capable dinteragir avec TLR4 pour inhiber la maturation des DC. Toutefois, en absence de la neuropiline1, VEGF nest pas capable de recruter TLR4 pour rduire lexpression des molcules de costimulation. Ces tudes sur les corcepteurs pourraient tre importantes dans llaboration de nouvelles approches vaccinales.
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La drgulation du compartiment de cellules B est une consquence importante de linfection par le virus de limmunodficience humaine (VIH-1). On observe notamment une diminution des nombres de lymphocytes B sanguins ainsi quune variation des frquences relatives des diffrentes populations de lymphocytes B chez les individus infects par rapport aux contrles sains. Notre laboratoire a prcdemment dmontr limplication des cellules dendritiques dans la drgulation des lymphocytes B via la roduction excessive de BLyS/BAFF, un stimulateur des cellules B. De plus, lors ltudes menes chez la souris transgnique prsentant une maladie semblable au SIDA, et chez la souris BLyS/BAFF transgnique, linfection au VIH-1 fut associe une expansion de la zone marginale (MZ) de la rate. De faon intressante, nous observons chez les contrleurs lites une diminution de la population B mature de la MZ. Il sagit du seul changement important chez les contrleurs lites et reflte possiblement un recrutement de ces cellules vers la priphrie ainsi quune implication dans des mcanismes de contrle de linfection. Pour tenter dexpliquer et de mieux comprendre ces variations dans les frquences des populations B, nous avons analys les axes chimiotactiques CXCL13-CXCR5, CXCL12-CXCR4/CXCR7, CCL20-CCR6 et CCL25-CCR9. Ltude longitudinale de cohortes de patients avec diffrents types de progression clinique ou de contrle de linfection dmontre une modulation des niveaux plasmatiques de la majorit des chimiokines analyses chez les progresseurs rapides et classiques. Au contraire, les contrleurs lites conservent des niveaux normaux de chimiokines, dmontrant leur capacit maintenir lhomostasie. La migration des populations de cellules B semble tre module selon la progression ou le contrle de linfection. Les contrleurs lites prsentent une diminution de la population B mature de la MZ et une augmentation de la frquence dexpression du rcepteur CXCR7 associ la MZ chez la souris, suggrant un rle important des cellules de la MZ dans le contrle de linfection au VIH-1. De faon gnrale, les rsultats dans cette tude viennent enrichir nos connaissances du compartiment de cellules B dans le contexte de linfection au VIH-1 et pourront contribuer laborer des stratgies prventives et thrapeutiques contre ce virus.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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