71 resultados para Modèle d’évaluation d’actifs
Resumo:
Le syndrome de Leigh version canadienne-franaise (LSFC) est une maladie autosomale rcessive cause par une mutation du gne LRPPRC, encodant une protine du mme nom. LRPPRC est implique dans la traduction des gnes mitochondriaux qui encodent certains complexes de la chaine respiratoire. Les rpercussions biochimiques incluent un dficit tissu spcifique de la cytochrome c oxydase (COX), principalement dans le foie et le cerveau, et la survenue de crises dacidose fatales chez 80 % des enfants atteints avant lge de 3-4 ans. Lidentification doptions thrapeutiques demeure encore un dfi de taille et ceci est en partie reli au manque de connaissances des fonctions biologiques de LRPPRC et des mcanismes impliqus dans la pathogense du LSFC, au niveau des dysfonctions mitochondriales rsultantes. Afin dtudier ces mcanismes, le consortium de lacidose lactique, dont fait partie notre laboratoire, a rcemment dvelopp un modèle murin portant une ablation de LRPPRC spcifique au foie (souris H-Lrpprc-/-). Lobjectif principal est de dterminer si ce modèle reproduit le phnotype pathologique observ dans les cultures de fibroblastes humains issus de biopsies de peau de patients LSFC. Dans le cadre des travaux de ce mmoire, nous avons amorc la caractrisation de ce nouveau modèle, en examinant le phnotype gnral, lhistopathologie hpatique et les fonctions mitochondriales, et en nous focalisant principalement sur les fonctions respiratoires et la capacit oxyder divers types de substrats. Nous avons observ un retard de croissance, une hpatomgalie ainsi que plusieurs anomalies histologiques du foie chez la souris HLrpprc-/-. De plus, lablation de LRPPRC induit un dficit du complexe IV, mais aussi de lATP synthase, et affecte loxydation des acides gras longues chaines. la lumire de ces rsultats, nous croyons que le modèle murin H-Lrpprc-/- contribuera lavancement des connaissances gnrales sur LRPPRC, nous permettant de mieux comprendre linfluence de la protine sur les fonctions mitochondriales.
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La muqueuse intestinale est expose des agents oxydants provenant de lingestion daliments modifis, de cellules immuno-inflammatoires et de la flore intestinale. Une dite leve en fruits et lgumes peut diminuer le stress oxydant (SOx) ainsi que linflammation via plusieurs mcanismes. Ces effets bnfiques peuvent tre attribuables leur contenu lev en polyphnols. La premire tude de mon doctorat consistait tester lhypothse que les polyphnols extraits de pelures de pomme (DAPP) pouvaient diminuer le stress oxydant et l'inflammation impliqus dans les maladies inflammatoires de l'intestin (MII). Nous avons caractris les polyphnols des DAPP par spectromtrie de masse (LC-MS) et examin leur potentiel antioxydant et anti-inflammatoire au niveau des cellules intestinales. Lidentification des structures chimiques des polyphnols a t effectue par LC-MS. Le SOx a t induit par lajout du complexe fer/ascorbate (Fe/Asc, 200 M/2 mM) et linflammation par la lipopolysaccharide (LPS, 200g/mL) des cellules intestinales Caco-2/15 pr-incubes avec les DAPP (250 g/mL). Leffet du SOx est dtermin par le dosage du malondialdhyde (MDA), de la composition des acides gras polyinsaturs et de lactivit des enzymes antioxydantes endognes (SOD et GPx). Limpact des DAPP sur linflammation a t test par lanalyse de lexpression des marqueurs inflammatoires: cyclooxygnase-2 (COX-2), le facteur de ncrose tumorale alpha (TNF-a et linterleukine-6 (IL-6) et les facteurs de transcription NF-KB, Nrf-2 et PGC1 par immunobuvardage. Nos donnes ont montr que les flavonols et les flavan-3-ols constituent les composs polyphnoliques majoritaires des DAPP. Lajout de Fer2+/Asc a provoqu une augmentation de la peroxidation lipidique comparativement aux cellules contrles, un appauvrissement des acides gras polyinsaturs n-3 et n-6, et une modulation des enzymes antioxydantes, se traduisant par une augmentation de lactivit de la SOD et une diminution de la GPx. En contrepartie, les DAPP ont exhib leur potentiel corriger la plupart des perturbations, y compris lexpression protique anormalement leve du COX-2 et la production de la prostaglandine E2 (PGE2), ainsi que linflammation telle que rflte par les facteurs NF-B, TNF- et IL-6. Par ailleurs, les mcanismes sous-jacents ces changements bnfiques des DAPP ont fait intervenir les facteurs de transcription antioxydants (Nrf-2, PGC1). Vraisemblablement, cette premire tude a permis de dmontrer la capacit des DAPP amoindrir le SOx et rduire linflammation, deux processus troitement impliqus dans les MII. Dans la deuxime tape de mon doctorat, nous avons voulu comparer les rsultats de DAPP ceux des polyphnols drivant de la canneberge qui est considre par la communaut scientifique comme le fruit ayant le plus fort potentiel antioxydant. cette fin, nous avons caractris leffet des composs polyphnoliques de la canneberge (CPC) sur le SOx, la dfense antioxydante et linflammation au niveau intestinal tout en dfinissant leur mtabolisme intraluminal. Les diffrents CPC ont t spars selon leur poids molculaire par chromatographie et leurs structures chimiques ont t identifies par LC-MS. Suite une pr-incubation des cellules Caco-2/15 avec les extraits CPC (250 g/mL), le Fe/Asc et la LPS ont t administrs comme inducteurs du SOx et de linflammation, respectivement. La caractrisation globale des CPC a rvl que les acides phnoliques composaient majoritairement lextrait de canneberge de petit poids molculaire (LC) alors que les flavonodes et les procyanidines dimriques/trimriques reprsentaient lextrait de poids molculaire moyen (MC) tout en laissant les procyanidines oligo et polymriques lextrait de haut poids molculaire (HC). Les CPC ont permis de restaurer la plupart des perturbations engendres dans les Caco-2/15 par le Fe/Asc et le LPS. Les CPC exhibaient le potentiel dabaisser les niveaux de MDA, de corriger la composition des acides gras polyinsaturs n-3 et n-6, daugmenter lactivit des enzymes antioxydantes (SOD, GPx et CAT) et dlever lexpression de Nrf2 et PGC1. En outre, les CPC pouvaient aussi rduire les niveaux levs des protines inflammatoires COX-2, TNF- et IL-6 ainsi que la production des PGE2 par un mcanisme impliquant le NF-B. Au niveau mitochondrial, les procyanidines oligomriques ont russi corriger les dysfonctions relies la production dnergie (ATP), lapoptose (Bcl-2, Cyt C et AIF) et le statut des facteurs de transcription mitochondriaux (mtTFA, mtTFB1, mtTFB2). Dans le but de bien comprendre les mcanismes daction des CPC, nous avons dfini par LC-MS les composs polyphnoliques qui ont t transports ou absorbs par lentrocyte. Nos analyses soulignent le transport (i) des acides cinnamiques et benzoques (LC); (ii) la querctine glycosyle et conjugue et les procyanidines dimriques de type A (MC); et (iii) lpicatchine et les procyanidines oligomriques (HC). Les processus de mtabolisation (mthylation, glucuronidation et sulfatation) au niveau de lentrocyte ont probablement permis le transport de ces CPC surtout sous leur forme conjugue. Les procyanidines oligomriques ayant un degr de polymrisation suprieur 2 (HC) ont sembl adhrer aux cellules Caco-2/15. Lpicatchine suivi par les procyanidines dimriques de type A ont t trouvs majoritaires au niveau des mitochondries. Mme si nous ignorons encore laction biologique de chaque compos polyphnolique, nous pouvons suggrer que leurs effets combinatoires exercent des fonctions antioxydantes, anti-inflammatoires et mitochondriales dans le modèle intestinal Caco-2/15. Dans une troisime tape, nous avons procd lvaluation des aspects prventifs et thrapeutique des DAPP tout en sondant les mcanismes sous-jacents dans une tude prclinique. cette fin, nous avons exploit le modèle de souris avec colite exprimentale provoque par le Dextran Sulfate de Sodium (DSS). Linduction de linflammation intestinale chez la souris C57BL6 a t effectue par ladministration orale de DSS 2.5% pendant 10 jours. Des doses physiologiques et supra-physiologiques de DAPP (200 et 400 mg/kg/j, respectivement) ont t administres par gavage pendant 10 jours pr- et post-DSS. Linflammation par le DSS a provoqu une perte de poids, un raccourcissement du clon, le dcollement dystrophique de lpithlium, lexulcration et les infiltrations de cellules mono et polynuclaires au niveau du clon. De plus, le DSS a induit une augmentation de la peroxidation lipidique, une rgulation la baisse des enzymes antioxydantes, une expression protique la hausse de la myloperoxidase (MPO), du COX-2 et de la production des PGE2. Par ailleurs, les DAPP ont permis de corriger ou du moins dallger la plupart de ces anomalies en situation prventive ou thrapeutique, en plus dabaisser lexpression protique de NF-B et des cytokines inflammatoires (TNF-a et lIL-6) tout en stimulant les facteurs de transcription antioxydants (Nrf-2, PGC1). Consquemment, les polyphnols des DAPP ont exhib leur puissant pouvoir antioxydant et anti-inflammatoire au niveau intestinal dans un modèle in vivo. Leurs actions sont associes la rgulation des voies de signalisation cellulaire et des changements dans la composition du microbiote. Ces trois projets de recherche permettent denvisager lvaluation des effets prventifs et thrapeutiques des DAPP cliniquement chez les patients avec des dsordres inflammatoires de lintestin.
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Bien que le travail soit bnfique et souhait par une majorit de personnes aux prises avec un trouble mental grave (TMG), les tudes ralises auprs de cette clientle montrent des taux demploi denviron 10 20%. Parmi les services visant le retour au travail, les programmes de soutien lemploi (PSE) se sont montrs les plus efficaces avec des taux de placement en emploi standard oscillant entre 50 et 60%, sans toutefois garantir le maintien en emploi. Plusieurs tudes ont tent de cerner les dterminants de lobtention et du maintien en emploi chez cette population sans toutefois sintresser la personnalit, et ce, bien quelle soit reconnue depuis toujours comme un dterminant important du fonctionnement des individus. De plus, peu de questionnaires d’évaluation de la personnalit selon le modèle de la personnalit en cinq facteurs (FFM) ont t utiliss auprs dune clientle avec un TMG et ceux-ci ont montr des proprits psychomtriques ne respectant pas des normes reconnues et acceptes. Cette thse porte sur les liens entre la personnalit et lintgration au travail chez les personnes avec un TMG. La premire partie vise la validation dun outil de mesure de la personnalit selon le FFM afin de rpondre aux objectifs de la deuxime partie de la thse. cet effet, deux chantillons ont t recruts, soit 259 tudiants universitaires et 141 personnes avec un TMG. Des analyses factorielles confirmatoires ont men au dveloppement dun nouveau questionnaire 15 items (NEO-15) dont les indices dajustement, de cohrence interne et de validit convergente respectent les normes tablies, ce qui en fait un questionnaire bien adapt la mesure de la personnalit normale dans des contextes o le temps d’évaluation est limit. La deuxime partie prsente les rsultats dune tude ralise auprs de 82 personnes aux prises avec un TMG inscrites dans un PSE et visant identifier les facteurs dobtention et de maintien en emploi chez cette clientle, particulirement en ce qui concerne la contribution des lments normaux et pathologiques de la personnalit. Les rsultats de rgressions logistiques et de rgressions de Cox (analyses de survie) ont dmontr que lhistorique demploi, les symptmes ngatifs et le niveau de pathologie de la personnalit taient prdictifs de lobtention dun emploi standard et du dlai avant lobtention dun tel emploi. Une autre srie de rgressions de Cox a pour sa part dmontr que lesprit consciencieux tait le seul prdicteur significatif du maintien en emploi. Malgr certaines limites, particulirement des tailles dchantillons restreintes, ces rsultats dmontrent la pertinence et limportance de tenir compte des lments normaux et pathologiques de la personnalit dans le cadre dtudes portant sur lintgration au travail de personnes avec un TMG. De plus, cette thse a permis de dmontrer ladquation dun nouvel instrument de mesure de la personnalit auprs de cette clientle. Des avenues futures concernant la rintgration professionnelle et le traitement des personnes avec un TMG sont discutes la lumire de ces rsultats.
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La mise en uvre dactivits de prvention de la consommation de substances psychoactives (SPA) (tabac, alcool et cannabis) en milieu scolaire est une stratgie couramment utilise pour rejoindre un grand nombre de jeunes. Ces activits sinspirent, soit de programmes existant, soit dinnovations dictes par le contexte dimplantation ou lexistence de donnes de recherche. Dans un cas comme dans lautre, lvaluation de ces programmes reprsente la meilleure voie pour mesurer leur efficacit et/ou connatre comment ceux-ci sont implants. Cest cet impratif qui a motiv une commission scolaire du Qubec a recommand lvaluation de lIntervention en Rseau (IR), un programme dvelopp en vue de retarder lge dinitiation et de rduire la consommation problmatique de SPA chez les lves. Ce programme adopte une approche novatrice avec pour principal animateur un intervenant pivot (IP) qui assure le suivi des lves de la 5e anne du primaire jusquen 3e secondaire. Inspir des modèles en prvention de la sant et de lApproche cole en sant (AES), le rle de lIP ici se dmarque de ceux-ci. Certes, il est linterface entre les diffrents acteurs impliqus et les lves mais dans le cadre du programme IR, lIP est intgr dans les coles primaires et secondaires quil dessert. Cest cet intervenant qui assure la mobilisation des autres acteurs pour la mise en uvre des activits. Cette thse vise rendre compte de ce processus d’évaluation ainsi que des rsultats obtenus. Lapproche d’évaluation en est une de type participatif et collaboratif avec des donnes quantitatives et qualitatives recueillies par le biais de questionnaires, dentrevues, de groupes de discussion, dun journal de bord et de notes de runions. Les donnes ont t analyses dans le cadre de trois articles dont le premier concerne ltude dvaluabilit () du programme. Les participants de cette sont des acteurs-cls du programme (N=13) rencontrs en entrevues. Une analyse documentaire (rapports et journal de bord) a galement t effectue. Cette a permis de clarifier les intentions des initiateurs du programme et les objectifs poursuivis par ces derniers. Elle a galement permis de rendre la thorie du programme plus explicite et de dvelopper le modèle logique, deux lments qui ont facilit les oprations d’évaluation qui ont suivi. Le deuxime article porte sur lvaluation des processus en utilisant la thorie de lacteur-rseau (TAR) travers ses quatre moments du processus de traduction des innovations (la problmatisation, lintressement, lenrlement et la mobilisation des allis), lanalyse des controverses et du rle des acteurs humains et non-humains. Aprs lanalyse des donnes obtenues par entrevues auprs de 19 informateurs-cls, les rsultats montrent que les phases dimplantation du programme passent effectivement par les quatre moments de la TAR, que la gestion des controverses par la ngociation et le soutien tait ncessaire pour la mobilisation de certains acteurs humains. Cette valuation des processus a galement permis de mettre en vidence le rle des acteurs non-humains dans le processus dimplantation du programme. Le dernier article concerne une valuation combine des effets (volet quantitatif) et des processus (volet qualitatif) du programme. Pour le volet quantitatif, un devis quasi-exprimental a t adopt et les donnes ont t colliges de faon longitudinale par questionnaires auprs de 901 lves de 5e et 6e anne du primaire et leurs enseignants de 2010 2014. Lanalyse des donnes ont montr que le programme na pas eu deffets sur laccessibilit et les risques perus, lusage problmatique dalcool et la polyconsommation (alcool et cannabis) chez les participants. Par contre, les rsultats suggrent que le programme pourrait favoriser la rduction du niveau de consommation et retarder lge dinitiation lalcool et au cannabis. Ils suggrent galement un effet potentiellement positif du programme sur lintoxication lalcool chez les lves. Quant au volet qualitatif, il a t ralis laide dentrevues avec les intervenants (N=17), de groupes de discussion avec des lves du secondaire (N=10) et dune analyse documentaire. Les rsultats montrent que le programme bnficie dun prjug favorable de la part des diffrents acteurs ayant particip lvaluation et est bien accepte par ces derniers. Cependant, le roulement frquent de personnel et le grand nombre dcoles suivre peuvent constituer des obstacles la bonne marche du programme. En revanche, le leadership et le soutien des directions dcoles, la collaboration des enseignants, les qualits de lIP et la flexibilit de la mise en uvre sont identifis comme des lments ayant contribu au succs du programme. Les rsultats et leur implication pour les programmes et lvaluation sont discuts. Enfin, un plan de transfert des connaissances issues de la recherche valuative est propos.
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Le financement des municipalites quebecoises repose en majeure partie sur des revenus autonomes, dont la principale source decoule de leur pouvoir de taxer la richesse fonciere. Par consequent, le legislateur, voulant assurer la stabilite financiere des municipalites, a strictement encadre le processus de confection et de revision des evaluations foncieres par plusieurs lois et reglements. Ceci na tout de meme pas empeche laugmentation des demandes de contestations a chaque nouveau role. Debutant par une demande de revision administrative, a laide dun simple formulaire, le litige entre la municipalite et le contribuable peut se poursuivre devant le Tribunal administratif du Quebec et meme la Cour du Quebec, la Cour superieure et la Cour dappel, ou la procedure devient de plus en plus exigeante. La transition du processus administratif a judiciaire cree parfois une certaine friction au sein de la jurisprudence, notamment au niveau de la deference a accorder a linstance specialisee, ou encore a legard de la souplesse des regles de preuve applicables devant cette derniere. Par une etude positiviste du droit, nous analysons tout dabord la procedure de confection du role foncier, en exposant les acteurs et leurs responsabilites, ainsi que les concepts fondamentaux dans letablissement de la valeur reelle des immeubles. Ensuite, nous retracons chacune des etapes de la contestation dune inscription au role, en y recensant les diverses regles de competence, de preuve et de procedure applicables a chaque instance. A laide de nombreux exemples jurisprudentiels, nous tentons de mettre en lumiere les differentes interpretations que font les tribunaux de la Loi sur la fiscalite municipale et autres legislations connexes.
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Le partage des donnes de faon confidentielle proccupe un bon nombre dacteurs, peu importe le domaine. La recherche volue rapidement, mais le manque de solutions adaptes la ralit dune entreprise freine ladoption de bonnes pratiques daffaires quant la protection des renseignements sensibles. Nous proposons dans ce mmoire une solution modulaire, volutive et complte nomme PEPS, paramtre pour une utilisation dans le domaine de lassurance. Nous valuons le cycle entier dun partage confidentiel, de la gestion des donnes la divulgation, en passant par la gestion des forces externes et lanonymisation. PEPS se dmarque du fait quil utilise la contextualisation du problme rencontr et linformation propre au domaine afin de sajuster et de maximiser lutilisation de lensemble anonymis. cette fin, nous prsentons un algorithme danonymat fortement contextualis ainsi que des mesures de performances ajustes aux analyses dexprience.
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La maladie de Hirschsprung est une affection congnitale de la motilit intestinale caractrise par un segment aganglionnaire dans le clon terminal. Un criblage gntique par mutation insertionnelle alatoire chez la souris nous a permis didentifier la ligne transgnique Spot dont les homozygotes souffrent de mgaclon aganglionnaire. Lanalyse dintestins dembryons mutants a rvl une baisse de prolifration et un dlai de migration des cellules de la crte neurale entriques (CCNe) prognitrices dus leur diffrenciation gliale prcoce, entrainant un dfaut de colonisation de lintestin et une aganglionose du clon. Le squenage du gnome Spot indique que le transgne sest insr lintrieur du locus K12-Nr2f1 sur le chromosome 13, une rgion dpourvue de gnes pralablement associs la maladie, perturbant galement une squence non-codante trs conserve dans lvolution. K12 est un gne dARN long non codant (ARNlnc) et antisens du gne Nr2f1, lui-mme impliqu dans la gliognse du systme nerveux central. Le squenage du transcriptome des CCN a montr une surexpression de Nr2f1 et des formes courtes de K12 chez Spot et des essais lucifrase ont rvl lactivit rpressive de llment conserv. Nous avons observ lexpression de K12 dans les CCNe et sa localisation subcellulaire dans des zones transcriptionnellement actives du noyau. Avec lmergence des ARNlnc rgulateurs, ces donnes nous permettent de pointer deux nouveaux gnes candidats associs une diffrenciation gliale prmature du SNE menant au mgaclon aganglionnaire, en supposant que la rgulation de Nr2f1 se fait par son antisens, K12.
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Introduction : Malgre leur etat non-proliferatif in vivo, les cellules endotheliales corneennes (CEC) peuvent etre amplifiees in vitro. Leur transplantation subsequente par injection intracamerale pourrait surmonter la penurie de tissus associee a lallo-greffe traditionnelle lunique traitement definitif disponible pour les endotheliopathies corneennes. Objectif : Evaluer la fonctionnalite dun endothelium corneen reconstitue par injection de CEC dans la chambre anterieure du felin. Methodes : Les yeux droits de 16 animaux ont ete operes. Huit ont ete desendothelialises centralement avec injection de 2x10e5 (n=4) ou 1x10e6 (n=4) CEC felines supplementees avec Y-27632 et marquees avec SP-DiOC18(3). Deux ont ete desendothelialises completement et injectes avec 1x10e6 CEC et Y-27632. Six controles ont ete desendothelialises centralement (n=3) ou completement (n=3) et injectes avec Y-27632 sans CEC. La performance clinique, lintegrite anatomique, le phenotype fonctionnel et lexpression de SP-DiOC18(3) du nouvel endothelium ont ete etudies. Resultats : Les cornees greffees avec 2x10e5 CEC et les controles desendothelialises centralement ont reussi le mieux cliniquement. Les controles desendothelialises completement sont restes opaques. Lhistopathologie a revele une monocouche endotheliale fonctionnelle dans les cornees greffees avec 2x10e5 CEC et les controles desendothelialises centralement, une multicouche endotheliale non-fonctionnelle dans les cornees desendothelialisees centralement et greffees avec 1x10e6 CEC, et un endothelium fibrotique non-fonctionnel dans les cornees desendothelialisees completement. Lexpression de SP-DiOC18(3) etait rare dans les greffes. Conclusion : La therapie par injection cellulaire a reconstitue un endothelium partiellement fonctionnel, auquel les CEC injectees nont contribue que peu. Linjection de Y-27632 sans CEC a reconstitue lendothelium le plus sain. Des etudes additionnelles investiguant leffet therapeutique de Y-27632 seul sont justifiees.
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Introduction : Les taux dobsit et de diabte de type 2 et leurs complications sont plus levs chez les populations autochtones que chez la population gnrale. Une des raisons pour ces taux trs levs de complications est la rsistance culturelle des autochtones envers les soins de sant contemporains souvent dus aux traitements culturellement inadquats pour ces affections. Afin dadresser cette problmatique, lquipe sur les mdecines autochtones antidiabtiques des Instituts de recherche en sant du Canada (MAAD-IRSC) a tudi 17 plantes de la pharmacope traditionnelle des Cris de la Nation de la Baie James, dont le peuplier baumier Populus balsamifera. Objectifs : Le but de cette prsente tude est dexaminer les effets de P. balsamifera sur les contenus lipidiques de lintestin ainsi que la composition des protines cls impliques dans le mtabolisme des lipides. Matriel et mthodes : Les souris taient assignes huit semaines de dites, soit la dite standard (CHOW), une dite forte teneur lipidique (HFD) ou une HFD avec ajout de 125 mg/kg de Populus balsamifera. Rsultats : Les rsultats ont montr que les teneurs totales de lintestin en cholestrol, en phospholipides et en triglycrides ne sont pas influences par labsence ou la prsence de lextrait de P. balsamifera. La teneur en acides gras a significativement augment dans le traitement HFD compar au groupe contrle CHOW. Le traitement avec P. balsamifera a significativement rduit le contenu dacides gras dans le jjunum vers des valeurs observes pour la dite contrle. Une modification non significative a t note dans lexpression des protines FAS, CPT-1, ACC-P. Conclusion : Ces rsultats renforcent davantage le potentiel dutilisation de lextrait de peuplier baumier dans le contexte de forte prvalence dobsit dans les populations autochtones.
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Les anthracyclines, comme la doxorubicine (DOX) ou la daunorubicine (DNR), sont utilises dans le traitement dune grande varit de cancers allant des lymphomes, au cancer du sein, en passant par certaines leucmies. Encore aujourdhui, beaucoup pensent que les anthracyclines entrent dans les cellules par diffusion passive, toutefois, la plupart de ces mmes personnes sont daccord pour dire que la p-glycoprotine est responsable dexporter ces molcules hors de la cellule. Mais pourquoi une molcule aurait besoin dun transporteur pour sortir de la cellule, et pas pour y entrer? Quest-ce qui ferait que la diffusion passive fonctionnerait dans un sens, mais pas dans lautre, dautant que lentre des anthracyclines dans les cellules est trs rapide? Nous pensons quil existe bel et bien un transporteur responsable de faire passer les anthracyclines du milieu extracellulaire au cytoplasme, et nous voulons dvelopper un modèle de levure qui permettrait de dterminer si une protine, un transporteur, issue dun autre organisme eucaryote est en mesure de transporter la DOX lintrieur de la cellule. Pour ce faire, nous avons rassembl un groupe de mutants prsentant une dficience dans labsorption dautres molcules charges positivement telles que la blomycine ou le NaD1 et avons dtermin le taux dabsorption de DOX de chacun de ces mutants. Les simples mutants sam3 ou dur3 nont montr quune faible rduction de labsorption de DOX, voire, aucune, par rapport la souche parentale. Si le double mutant sam3dur3 a montr une rduction relativement importante de labsorption de DOX, cest le mutant agp2 qui prsentait la plus grande rduction dabsorption de DOX, ainsi quune rsistance notable son effet ltal. Nous avons utilis, par la suite, ce mutant pour exprimer, laide dun vecteur dexpression, une protine du ver Caenorhabditis elegans, OCT-1 (CeOCT-1). Les rsultats ont montr que cette protine tait en mesure de restaurer labsorption de DOX, compromise chez le mutant agp2 ainsi que daugmenter la sensibilit de la souche parentale son effet ltal, lorsquexprime chez celle-ci. Cela suggre que CeOCT-1 est un transporteur fonctionnel de DOX et contredit galement le dogme selon lequel les anthracyclines entrent dans les cellules par diffusion passive.
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Les modalits de dialyse domicile, soit la dialyse pritonale (DP) et lhmodialyse domicile (HDD), offrent plusieurs avantages aux patients avec insuffisance rnale terminale (IRT), que ce soit par rapport la qualit de vie ou une diminution des complications lies lIRT. Peu de donnes sont toutefois disponibles quant aux rpercussions cliniques de linitiation de la thrapie de supplance rnale via la DP ou lHDD et de loptimisation subsquente du traitement domicile. Le prsent mmoire visait donc rpondre aux trois questions suivantes soit (1) la comparaison entre la survie des patients dbutant la thrapie de supplance rnale par une ou lautre des modalits domicile, (2) lvaluation du modèle de dialyse domicile intgre (cest la dire linitiation de la supplance rnale en DP avec un transfert subsquent en HDD) et (3) lvaluation des prdicteurs dudit modèle de dialyse domicile intgre. Lvaluation de 11 416 patients ayant dbut la supplance rnale en Australie et Nouvelle-Zlande entre 2000 et 2012 a montr une association entre une mortalit globale infrieure chez les patients traits par HDD comparativement ceux traits par DP (rapport des risques [hazard ratio - HR] 0.47, intervalle de confiance [IC] de 95%, 0.38-0.59). Par contre, les patients ayant dbut la supplance rnale en DP et ayant ensuite t transfrs en HDD (modèle de dialyse domicile intgre) avaintt une survie en dialyse domicile similaire ceux directement traits par lHDD (HR 0.92, IC de 95%, 0.52-1.62). Finalement, les caractristiques dmographiques de base (jeune ge, sexe masculin, ethnie), les comorbidits, la cause de linsuffisance rnale terminale, la dure du traitement et la raison de larrt de la DP taient des prdicteurs du modèle de dialyse domicile intgre.
