Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Programme Prevent-Teach-Reinforce : une intervention comportementale pour diminuer les comportements problématiques en milieu scolaire

Cet article a pour but de décrire le programme d’intervention Prevent-Teach-Reinforce (PTR; Dunlap et al., 2010) en mettant l’accent sur les théories béhaviorales sous-jacentes qui ont servi à son développement. Le PTR est un programme visant la diminution des comportements problématiques chez les enfants et les adolescents en milieu scolaire qui est basé sur l’évaluation fonctionnelle pour développer une intervention individualisée et intensive. Nous effectuons une analyse critique afin de proposer un protocole de validation scientifique puisque le programme n’a fait l’objet que d’une seule évaluation randomisée. Les implications pour la pratique clinique sont aussi discutées en mettant l’accent sur le rôle du psychologue dans l’implantation de ce programme.

La québécité comme élément fondateur d'une pensée musicale électroacoustique

Le projet de recherche-création proposé survole la québécité à travers un pan majeur de l’étude des Amériques : le territoire. L’adoption du territoire québécois, de son espace, et de sa densité – effectué à la fois sous un axe méridional (le Saint-Laurent) et septentrional (le Nord) –, s’effectue dans mon corpus acousmatique à travers l’utilisation de concepts théoriques établis par plusieurs figures québécoises et internationales. La description des sources d'inspiration du cycle d’œuvres acousmatique proposé, étant principalement issues de sphères extramusicales — la démarche de divers artistes et chercheurs québécois ayant contribué à l’émergence poétique de mon corpus tels que Pierre Perrault, René Derouin, Daniel Chartier, et Louis-Edmond Hamelin — y tient une place importante. La portion musicale est effectuée de façon analytique à l’aide de deux méthodes propres au genre électroacoustique – analyse typologique de Pierre Schaeffer, et fonctionnelle de Stéphane Roy –, qui, à travers l’œuvre de certains compositeurs de musiques électroniques internationaux permettent de souligner la pluralité des conceptions territoriales et le réseau sémantique universel sous-jacent, laissant place à une lecture plus large de cette thématique. La méthodologie proposée permet donc à la fois de cerner l’universel – modèles naturels, références psychoacoustiques –, le local – utilisation de poèmes québécois, référents animaux ou anecdotiques précis tels que des cris d’oiseaux et des prises sonores du Saint-Laurent –, et la relation dichotomique entre la nature et la culture dans mon corpus, afin qu’émerge un discours musical cohérent basé sur le territoire québécois.

Investigating the encoding of visual stimuli by forming neural circuits in the cat primary visual cortex

Contexte La connectomique, ou la cartographie des connexions neuronales, est un champ de recherche des neurosciences évoluant rapidement, promettant des avancées majeures en ce qui concerne la compréhension du fonctionnement cérébral. La formation de circuits neuronaux en réponse à des stimuli environnementaux est une propriété émergente du cerveau. Cependant, la connaissance que nous avons de la nature précise de ces réseaux est encore limitée. Au niveau du cortex visuel, qui est l’aire cérébrale la plus étudiée, la manière dont les informations se transmettent de neurone en neurone est une question qui reste encore inexplorée. Cela nous invite à étudier l’émergence des microcircuits en réponse aux stimuli visuels. Autrement dit, comment l’interaction entre un stimulus et une assemblée cellulaire est-elle mise en place et modulée? Méthodes En réponse à la présentation de grilles sinusoïdales en mouvement, des ensembles neuronaux ont été enregistrés dans la couche II/III (aire 17) du cortex visuel primaire de chats anesthésiés, à l’aide de multi-électrodes en tungstène. Des corrélations croisées ont été effectuées entre l’activité de chacun des neurones enregistrés simultanément pour mettre en évidence les liens fonctionnels de quasi-synchronie (fenêtre de ± 5 ms sur les corrélogrammes croisés corrigés). Ces liens fonctionnels dévoilés indiquent des connexions synaptiques putatives entre les neurones. Par la suite, les histogrammes peri-stimulus (PSTH) des neurones ont été comparés afin de mettre en évidence la collaboration synergique temporelle dans les réseaux fonctionnels révélés. Enfin, des spectrogrammes dépendants du taux de décharges entre neurones ou stimulus-dépendants ont été calculés pour observer les oscillations gamma dans les microcircuits émergents. Un indice de corrélation (Rsc) a également été calculé pour les neurones connectés et non connectés. Résultats Les neurones liés fonctionnellement ont une activité accrue durant une période de 50 ms contrairement aux neurones fonctionnellement non connectés. Cela suggère que les connexions entre neurones mènent à une synergie de leur inter-excitabilité. En outre, l’analyse du spectrogramme dépendant du taux de décharge entre neurones révèle que les neurones connectés ont une plus forte activité gamma que les neurones non connectés durant une fenêtre d’opportunité de 50ms. L’activité gamma de basse-fréquence (20-40 Hz) a été associée aux neurones à décharge régulière (RS) et l’activité de haute fréquence (60-80 Hz) aux neurones à décharge rapide (FS). Aussi, les neurones fonctionnellement connectés ont systématiquement un Rsc plus élevé que les neurones non connectés. Finalement, l’analyse des corrélogrammes croisés révèle que dans une assemblée neuronale, le réseau fonctionnel change selon l’orientation de la grille. Nous démontrons ainsi que l’intensité des relations fonctionnelles dépend de l’orientation de la grille sinusoïdale. Cette relation nous a amené à proposer l’hypothèse suivante : outre la sélectivité des neurones aux caractères spécifiques du stimulus, il y a aussi une sélectivité du connectome. En bref, les réseaux fonctionnels «signature » sont activés dans une assemblée qui est strictement associée à l’orientation présentée et plus généralement aux propriétés des stimuli. Conclusion Cette étude souligne le fait que l’assemblée cellulaire, plutôt que le neurone, est l'unité fonctionnelle fondamentale du cerveau. Cela dilue l'importance du travail isolé de chaque neurone, c’est à dire le paradigme classique du taux de décharge qui a été traditionnellement utilisé pour étudier l'encodage des stimuli. Cette étude contribue aussi à faire avancer le débat sur les oscillations gamma, en ce qu'elles surviennent systématiquement entre neurones connectés dans les assemblées, en conséquence d’un ajout de cohérence. Bien que la taille des assemblées enregistrées soit relativement faible, cette étude suggère néanmoins une intrigante spécificité fonctionnelle entre neurones interagissant dans une assemblée en réponse à une stimulation visuelle. Cette étude peut être considérée comme une prémisse à la modélisation informatique à grande échelle de connectomes fonctionnels.

Hémisphères cérébraux et traitement phonologique et sémantique des mots isolés

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Magnetic properties of paramagnetic systems : density functional studies

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

A new SOS-DFPT approximation for NMR shielding calculations : the Loc.3 correction applied to the catalytic mechanism of Serine Proteases

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Modélisation d'un système de signification : le feng shui et ses principes dans un contexte contemporain

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Application de méthodes ab initio à l'étude de polymères semi-conducteurs

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Substrat neurobiologique associé à la reconnaissance épisodique émotionnelle chez les femmes et les jeunes filles

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Molecular basis of native inward rectifier currents : role of Kir2 subunits

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La source des activations différentielles obtenues lors d'études IRMf de la tristesse : une étude de jumeaux

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Identification de gènes ciblès par ETV6-AML1, un facteur de transcription chimérique retrouvé dans la leucémie de l'enfant

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Development of a retroviral strategy that efficiently creates nested chromosomal deletions in mouse embryonic stem cells and its exploitation for functional genomics

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Bases neurologiques du phénomène de masquage visuel

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.