Remédiation cognitive portant sur les aspects fluide et cristallisé de l’intelligence auprès d'adolescents présentant un fonctionnement intellectuel limite : approche par le jeu

L’objectif principal de cette thèse était de créer, d’implanter et d’évaluer l’efficacité d’un programme de remédiation cognitive, intervenant de façon comparable sur les aspects fluide (Gf) et cristallisé (Gc) de l’intelligence, au sein d’une population d’intérêt clinique, les adolescents présentant un fonctionnement intellectuel limite (FIL). Compte tenu de la forte prévalence de ce trouble, le programme de remédiation GAME (Gains et Apprentissages Multiples pour Enfant) s’est développé autour de jeux disponibles dans le commerce afin de faciliter l’accès et l’implantation de ce programme dans divers milieux. Le premier article de cette thèse, réalisé sous forme de revue systématique de la littérature, avait pour objectif de faire le point sur les études publiées utilisant le jeu comme outil de remédiation cognitive dans la population pédiatrique. L’efficacité, ainsi que la qualité du paradigme utilisé ont été évaluées, et des recommandations sur les aspects méthodologiques à respecter lors de ce type d’étude ont été proposées. Cet article a permis une meilleure compréhension des écueils à éviter et des points forts méthodologiques à intégrer lors de la création du programme de remédiation GAME. Certaines mises en garde méthodologiques relevées dans cet article ont permis d’améliorer la qualité du programme de remédiation cognitive développé dans ce projet de thèse. Compte tenu du peu d’études présentes dans la littérature scientifique concernant la population présentant un FIL (70capacités attentionnelles et de la mémoire de travail semblaient être bien compensés, possiblement via l’effet de psychostimulants. Étonnamment, le fonctionnement adaptatif n’était pas directement relié au niveau intellectuel global et était hétérogène, suggérant l’importance d’évaluer ce domaine pour rendre compte du niveau de fonctionnement des adolescents présentant un FIL dans la vie quotidienne. D’un point de vue comportemental et psychiatrique, les adolescents avec un FIL avaient plus de manifestations internalisées et externalisées atteignant un seuil cliniquement significatif que leurs pairs. Ces manifestations comportementales expliquent d’ailleurs une part importante du niveau de stress parental dans cette population. Ces résultats sont importants à considérer lors de l’orientation académique, clinique et familiale dans la prise en charge des adolescents présentant un FIL, et soulignent l’importance de proposer une évaluation neuropsychologique approfondie. Enfin, la partie centrale de cette thèse consistait à créer un programme de remédiation cognitive portant sur les aspects fluide et cristallisé de l’intelligence, champs d’intervention qui a été négligé compte tenu de la stabilité longtemps postulée de ces processus. Ce programme de remédiation, intitulé GAME, s’adressait aux adolescents présentant un FIL pur ou partiel (soit les deux indices de raisonnement étaient dans la zone limite, soit un seul des deux), et présentait deux versants, GAME-c (portant sur l’intelligence cristallisée) et GAME-f (portant sur l’intelligence fluide). Cette intervention durait seize heures réparties sur huit semaines. Les résultats indiquent que les adolescents ayant suivi GAME-f ont amélioré leur raisonnement fluide; alors que les adolescents ayant suivi GAME-c ont amélioré à la fois leur raisonnement cristallisé et fluide. Cette étude contribue à remettre en question la stabilité des processus intellectuels. C’est par contre la première fois que des améliorations de l’intelligence sont constatées dans une population d’intérêt clinique par le biais d’un entraînement direct. Enfin, les variables cognitives, adaptatives, comportementales et psychiatriques susceptibles d’influencer la qualité de l’amélioration pour chacun des programmes GAME ont fait l’objet d’analyses supplémentaires dans un dernier chapitre et permettent de conclure à la possibilité d’adapter le programme GAME à d’autres populations (ex: déficience intellectuelle). Cette thèse a donc permis de souligner la pertinence d’utiliser les jeux comme outil de remédiation cognitive de part leur versatilité dans leur utilisation, leur facilité d’accès et leur faible coût. Elle met également en avant la nécessité de développer une meilleure compréhension de la population présentant un fonctionnement intellectuel limite et d’effectuer des évaluations neuropsychologiques exhaustives auprès de cette population (cognitif, adaptatif, comportemental et psychiatrique). Enfin, elle souligne la possibilité d’améliorer par remédiation directe les intelligences fluide et cristallisée auprès d’individus avec une intelligence subnormale et suggère qu’il pourrait en être de même pour des populations présentant des déficits cognitifs, comme la déficience intellectuelle légère. Les avenues futures de recherche et les retombées cliniques de ce travail sont discutées, en lien avec les différents résultats trouvés dans ces études.

Development of nanostructured hydrogel for spatial and temporal controlled release of active compounds

L’utilisation de nanovecteurs pour la livraison contrôlée de principes actifs est un concept commun de nous jours. Les systèmes de livraison actuels présentent encore cependant des limites au niveau du taux de relargage des principes actifs ainsi que de la stabilité des transporteurs. Les systèmes composés à la fois de nanovecteurs (liposomes, microgels et nanogels) et d’hydrogels peuvent cependant permettre de résoudre ces problèmes. Dans cette étude, nous avons développé un système de livraison contrôlé se basant sur l’incorporation d’un nanovecteur dans une matrice hydrogel dans le but de combler les lacunes des systèmes se basant sur un vecteur uniquement. Une telle combinaison pourrait permettre un contrôle accru du relargage par stabilisation réciproque. Plus spécifiquement, nous avons développé un hydrogel structuré intégrant des liposomes, microgels et nanogels séparément chargés en principes actifs modèles potentiellement relargués de manière contrôlé. Ce contrôle a été obtenu par la modification de différents paramètres tels que la température ainsi que la composition et la concentration en nanovecteurs. Nous avons comparé la capacité de chargement et la cinétique de relargage de la sulforhodamine B et de la rhodamine 6G en utilisant des liposomes de DOPC et DPPC à différents ratios, des nanogels de chitosan/acide hyaluronique et des microgels de N-isopropylacrylamide (NIPAM) à différents ratios d’acide méthacrylique, incorporés dans un hydrogel modèle d’acrylamide. Les liposomes présentaient des capacités de chargement modérés avec un relargage prolongé sur plus de dix jours alors que les nanogels présentaient des capacités de chargement plus élevées mais une cinétique de relargage plus rapide avec un épuisement de la cargaison en deux jours. Comparativement, les microgels relarguaient complétement leur contenu en un jour. Malgré une cinétique de relargage plus rapide, les microgels ont démontré la possibilité de contrôler finement le chargement en principe actif. Ce contrôle peut être atteint par la modification des propriétés structurelles ou en changeant le milieu d’incubation, comme l’a montré la corrélation avec les isothermes de Langmuir. Chaque système développé a démontré un potentiel contrôle du taux de relargage, ce qui en fait des candidats pour des investigations futures.

Influence du vieillissement et de la scolarité sur la compréhension du discours : apport de l’imagerie optique

La compréhension du discours, et son évolution au cours du vieillissement, constitue un sujet d’une grande importance par sa complexité et sa place dans la préservation de la qualité de vie des aînés. Les objectifs de cette thèse étaient d’évaluer l’influence du vieillissement et du niveau de scolarité sur les capacités de compréhension du discours et sur l’activité cérébrale s’y rattachant. Pour ce faire, trois groupes (jeunes adultes ayant un niveau universitaire de scolarité, personnes âgées ayant un niveau universitaire de scolarité et personnes âgées ayant un niveau secondaire de scolarité) ont réalisé une tâche où ils devaient lire de courtes histoires, puis estimer la véracité d’une affirmation concernant cette histoire. Les capacités de compréhension correspondant aux traitements de trois niveaux du modèle de construction-intégration de Kintsch (la microstructure, la macrostructure et le modèle de situation) ont été évaluées. L’imagerie optique (NIRS) a permis d’estimer les variations d’oxyhémoglobine (HbO) et de déoxyhémoglobine (HbR) tout au long de la tâche. Les résultats ont démontré que les personnes âgées étaient aussi aptes que les plus jeunes pour rappeler la macrostructure (essentiel du texte), mais qu’ils avaient plus de difficulté à rappeler la microstructure (détails) et le modèle de situation (inférence et intégration) suite à la lecture de courts textes. Lors de la lecture, les participants plus âgés ont également montré une plus grande activité cérébrale dans le cortex préfrontal dorsolatéral gauche, ce qui pourrait être un mécanisme de compensation tel que décrit dans le modèle CRUNCH. Aucune différence significative n’a été observée lors de la comparaison des participants âgés ayant un niveau universitaire de scolarité et ceux ayant un niveau secondaire, tant au niveau des capacités de compréhension que de l’activité cérébrale s’y rattachant. Les deux groupes ont cependant des habitudes de vie stimulant la cognition, entre autres, de bonnes habitudes de lecture. Ainsi, ces habitudes semblent avoir une plus grande influence que l’éducation sur les performances en compréhension et sur l’activité cérébrale sous-jacente. Il se pourrait donc que l’éducation influence la cognition en promouvant des habitudes favorisant les activités cognitives, et que ce soit ces habitudes qui aient en bout ligne un réel impact sur le vieillissement cognitif.

Impact de la cécité sur le système nociceptif

La vision joue un rôle très important dans la prévention du danger. La douleur a aussi pour fonction de prévenir les lésions corporelles. Nous avons donc testé l’hypothèse qu’une hypersensibilité à la douleur découlerait de la cécité en guise de compensation sensorielle. En effet, une littérature exhaustive indique qu’une plasticité intermodale s’opère chez les non-voyants, ce qui module à la hausse la sensibilité de leurs sens résiduels. De plus, plusieurs études montrent que la douleur peut être modulée par la vision et par une privation visuelle temporaire. Dans une première étude, nous avons mesuré les seuils de détection thermique et les seuils de douleur chez des aveugles de naissance et des voyants à l’aide d’une thermode qui permet de chauffer ou de refroidir la peau. Les participants ont aussi eu à quantifier la douleur perçue en réponse à des stimuli laser CO2 et à répondre à des questionnaires mesurant leur attitude face à des situations douloureuses de la vie quotidienne. Les résultats obtenus montrent que les aveugles congénitaux ont des seuils de douleur plus bas et des rapports de douleur plus élevés que leurs congénères voyants. De plus, les résultats psychométriques indiquent que les non-voyants sont plus attentifs à la douleur. Dans une deuxième étude, nous avons mesuré l’impact de l'expérience visuelle sur la perception de la douleur en répliquant la première étude dans un échantillon d’aveugles tardifs. Les résultats montrent que ces derniers sont en tous points similaires aux voyants quant à leur sensibilité à la douleur. Dans une troisième étude, nous avons testé les capacités de discrimination de température des aveugles congénitaux, car la détection de changements rapides de température est cruciale pour éviter les brûlures. Il s’est avéré que les aveugles de naissance ont une discrimination de température plus fine et qu’ils sont plus sensibles à la sommation spatiale de la chaleur. Dans une quatrième étude, nous avons examiné la contribution des fibres A∂ et C au traitement nociceptif des non-voyants, car ces récepteurs signalent la première et la deuxième douleur, respectivement. Nous avons observé que les aveugles congénitaux détectent plus facilement et répondent plus rapidement aux sensations générées par l’activation des fibres C. Dans une cinquième et dernière étude, nous avons sondé les changements potentiels qu’entrainerait la perte de vision dans la modulation descendante des intrants nociceptifs en mesurant les effets de l’appréhension d’un stimulus nocif sur la perception de la douleur. Les résultats montrent que, contrairement aux voyants, les aveugles congénitaux voient leur douleur exacerbée par l’incertitude face au danger, suggérant ainsi que la modulation centrale de la douleur est facilitée chez ces derniers. En gros, ces travaux indiquent que l’absence d’expérience visuelle, plutôt que la cécité, entraine une hausse de la sensibilité nociceptive, ce qui apporte une autre dimension au modèle d’intégration multi-sensorielle de la vision et de la douleur.

Mechanisms underlying activation of neural stem cells in the adult central nervous system

À la fin du 19e siècle, Dr. Ramón y Cajal, un pionnier scientifique, a découvert les éléments cellulaires individuels, appelés neurones, composant le système nerveux. Il a également remarqué la complexité de ce système et a mentionné l’impossibilité de ces nouveaux neurones à être intégrés dans le système nerveux adulte. Une de ses citations reconnues : “Dans les centres adultes, les chemins nerveux sont fixes, terminés, immuables. Tout doit mourir, rien ne peut être régénérer” est représentative du dogme de l’époque (Ramón y Cajal 1928). D’importantes études effectuées dans les années 1960-1970 suggèrent un point de vue différent. Il a été démontré que les nouveaux neurones peuvent être générés à l’âge adulte, mais cette découverte a créé un scepticisme omniprésent au sein de la communauté scientifique. Il a fallu 30 ans pour que le concept de neurogenèse adulte soit largement accepté. Cette découverte, en plus de nombreuses avancées techniques, a ouvert la porte à de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies neurodégénératives. Les cellules souches neurales (CSNs) adultes résident principalement dans deux niches du cerveau : la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux et le gyrus dentelé de l’hippocampe. En condition physiologique, le niveau de neurogenèse est relativement élevé dans la zone sous-ventriculaire contrairement à l’hippocampe où certaines étapes sont limitantes. En revanche, la moelle épinière est plutôt définie comme un environnement en quiescence. Une des principales questions qui a été soulevée suite à ces découvertes est : comment peut-on activer les CSNs adultes afin d’augmenter les niveaux de neurogenèse ? Dans l’hippocampe, la capacité de l’environnement enrichi (incluant la stimulation cognitive, l’exercice et les interactions sociales) à promouvoir la neurogenèse hippocampale a déjà été démontrée. La plasticité de cette région est importante, car elle peut jouer un rôle clé dans la récupération de déficits au niveau de la mémoire et l’apprentissage. Dans la moelle épinière, des études effectuées in vitro ont démontré que les cellules épendymaires situées autour du canal central ont des capacités d’auto-renouvellement et de multipotence (neurones, astrocytes, oligodendrocytes). Il est intéressant de noter qu’in vivo, suite à une lésion de la moelle épinière, les cellules épendymaires sont activées, peuvent s’auto-renouveller, mais peuvent seulement ii donner naissance à des cellules de type gliale (astrocytes et oligodendrocytes). Cette nouvelle fonction post-lésion démontre que la plasticité est encore possible dans un environnement en quiescence et peut être exploité afin de développer des stratégies de réparation endogènes dans la moelle épinière. Les CSNs adultes jouent un rôle important dans le maintien des fonctions physiologiques du cerveau sain et dans la réparation neuronale suite à une lésion. Cependant, il y a peu de données sur les mécanismes qui permettent l'activation des CSNs en quiescence permettant de maintenir ces fonctions. L'objectif général est d'élucider les mécanismes sous-jacents à l'activation des CSNs dans le système nerveux central adulte. Pour répondre à cet objectif, nous avons mis en place deux approches complémentaires chez les souris adultes : 1) L'activation des CSNs hippocampales par l'environnement enrichi (EE) et 2) l'activation des CSNs de la moelle épinière par la neuroinflammation suite à une lésion. De plus, 3) afin d’obtenir plus d’information sur les mécanismes moléculaires de ces modèles, nous utiliserons des approches transcriptomiques afin d’ouvrir de nouvelles perspectives. Le premier projet consiste à établir de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires à travers lesquels l’environnement enrichi module la plasticité du cerveau adulte. Nous avons tout d’abord évalué la contribution de chacune des composantes de l’environnement enrichi à la neurogenèse hippocampale (Chapitre II). L’exercice volontaire promeut la neurogenèse, tandis que le contexte social augmente l’activation neuronale. Par la suite, nous avons déterminé l’effet de ces composantes sur les performances comportementales et sur le transcriptome à l’aide d’un labyrinthe radial à huit bras afin d’évaluer la mémoire spatiale et un test de reconnaissante d’objets nouveaux ainsi qu’un RNA-Seq, respectivement (Chapitre III). Les coureurs ont démontré une mémoire spatiale de rappel à court-terme plus forte, tandis que les souris exposées aux interactions sociales ont eu une plus grande flexibilité cognitive à abandonner leurs anciens souvenirs. Étonnamment, l’analyse du RNA-Seq a permis d’identifier des différences claires dans l’expression des transcripts entre les coureurs de courte et longue distance, en plus des souris sociales (dans l’environnement complexe). iii Le second projet consiste à découvrir comment les cellules épendymaires acquièrent les propriétés des CSNs in vitro ou la multipotence suite aux lésions in vivo (Chapitre IV). Une analyse du RNA-Seq a révélé que le transforming growth factor-β1 (TGF-β1) agit comme un régulateur, en amont des changements significatifs suite à une lésion de la moelle épinière. Nous avons alors confirmé la présence de cette cytokine suite à la lésion et caractérisé son rôle sur la prolifération, différentiation, et survie des cellules initiatrices de neurosphères de la moelle épinière. Nos résultats suggèrent que TGF-β1 régule l’acquisition et l’expression des propriétés de cellules souches sur les cellules épendymaires provenant de la moelle épinière.

The neuroscience of cognitive enhancement : enhanced attention, working memory and visual information processing speed using 3D-MOT

Des interventions ciblant l’amélioration cognitive sont de plus en plus à l’intérêt dans nombreux domaines, y compris la neuropsychologie. Bien qu'il existe de nombreuses méthodes pour maximiser le potentiel cognitif de quelqu’un, ils sont rarement appuyé par la recherche scientifique. D’abord, ce mémoire examine brièvement l'état des interventions d'amélioration cognitives. Il décrit premièrement les faiblesses observées dans ces pratiques et par conséquent il établit un modèle standard contre lequel on pourrait et devrait évaluer les diverses techniques ciblant l'amélioration cognitive. Une étude de recherche est ensuite présenté qui considère un nouvel outil de l'amélioration cognitive, une tâche d’entrainement perceptivo-cognitive : 3-dimensional multiple object tracking (3D-MOT). Il examine les preuves actuelles pour le 3D-MOT auprès du modèle standard proposé. Les résultats de ce projet démontrent de l’augmentation dans les capacités d’attention, de mémoire de travail visuel et de vitesse de traitement d’information. Cette étude représente la première étape dans la démarche vers l’établissement du 3D-MOT comme un outil d’amélioration cognitive.

Les récepteurs GPR91 et GPR99 et leur implication dans le développement du système nerveux visuel

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) démontrent de plus en plus de capacités à activer des mécanismes jusqu’alors associés à des facteurs de transcription ou des molécules d’adhésion. En effet, de nouvelles preuves rapportent qu’ils pourraient également participer au guidage axonal qui est le mécanisme permettant aux axones de cellules nerveuses de rejoindre leur cible anatomique. Le guidage axonal se fait par l’interaction entre les molécules de guidage et une structure particulière présente à l’extrémité de l’axone, le cône de croissance. Par exemple, les RCPGs participent au guidage des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), dont les axones s’étendent de la rétine jusqu’au noyaux cérébraux associés à la vision. Cet effet est observé avec des RCPGs tels que les récepteurs aux cannabinoïdes (CB1 et CB2) et celui du lysophosphatidylinositol, le GPR55. Les RCPGs GPR91 et GPRG99, respectivement récepteurs au succinate et à l’α-cétoglutarate, se trouvent à la surface de ces CGRs, ce qui en font des candidats potentiels pouvant participer au guidage axonal. Dans ce mémoire, l’effet des ligands de ces récepteurs sur la croissance et la navigation des axones des CGRs fut analysé. L’impact produit par ces récepteurs ainsi que leurs ligands sur la morphologie des cônes de croissance fut déterminé en mesurant leur taille et le nombre de filopodes présents sur ces cônes. Pour évaluer le rôle du succinate et de l’a-cétoglutarate sur la croissance globale des axones de CGRs, la longueur totale des projections axonales d’explants rétiniens a été mesurée. L’effet de ces ligands des récepteurs GPR91 et GPR99 sur le guidage axonal a également été évalué en temps réel à l’aide d’un gradient créé par un micro injecteur placé à 45° et à 100µm du cône de croissance. La distribution in vivo des récepteurs GPR91 et GPR99 sur la rétine a été étudié à l’aide d’expériences d’immunohistochimie. Les résultats obtenus indiquent que l’ajout de 100µM de succinate produit une augmentation de la taille des cônes de croissance et du nombre de filopodes présents à leur surface. Il augmente également la croissance des axones. Ce type de réponse fut également observé lorsque les cellules furent soumises à 200µM d’α-cétoglutarate. Fait à noter, les deux récepteurs n’ont pas d’impact sur le guidage axonal. Ces résultats indiquent donc que les agonistes des récepteurs GPR91 et GPR99 augmentent la croissance des cellules ganglionnaires lorsqu’ils sont présents lors du développement. Par contre, ils n’ont pas d’influence sur la direction prise par les cônes de croissance. Ces nouvelles données sont un pas de plus dans la compréhension des mécanismes qui gèrent et participent au développement et la croissance des CGRs, ce qui pourrait donner de nouvelles cibles thérapeutique pouvant mener à la régénération de nerfs optiques endommagés.

Anomalies immunitaires chez les enfants exposés au VIH mais non infectés

La thérapie antirétrovirale prévient la transmission mère-enfant du VIH dans plus de 98% des cas lorsqu’administrée pendant la grossesse, le travail et au nouveau-né. L’accessibilité à la thérapie antirétrovirale dans près de 70% des 1,5 millions cas de grossesses VIH+ dans le monde mène à la naissance de plus d’un million d’enfants exposés non infectés chaque année. Le nombre d’enfants exposés non infectés est à la hausse ainsi que les préoccupations concernant leur santé. En effet, plusieurs groupes ont signalé une augmentation de la morbidité et de la mortalité chez les enfants exposés non infectés. L’analyse des données rétrospectives de 705 enfants exposés non infectés de la cohorte mère-enfant du CMIS a révélé qu’à 2 mois d’âge, les enfants nés de mères ayant une charge virale supérieure à 1,000 copies d’ARN / ml avaient une fréquence de lymphocytes B significativement plus élevés par rapport aux enfants exposés non infectés nés de mères ayant une charge virale indétectable. L’objectif de cette étude est de caractériser ces anomalies. Les lymphocytes, provenant du sang de cordon ombilical et de sang veineux obtenu à 6 et 12 mois d’âge, ont été phénotypés par cytométrie en flux à l’aide des marqueurs CD3 / CD10 / CD14 / CD16 / CD19 / CD20 / CD21 / CD27 / IgM pour les lymphocytes B et CD4 / CD8 / CD3 / CCR7 / CD45RA pour les lymphocytes T. De plus, afin d’étudier les capacités fonctionnelles des lymphocytes B CD19+, la réponse antigène-spécifique au vaccin antitétanique a été mesurée par marquage avec des tétramères fluorescents de fragment C du toxoïde tétanique. Nos travaux ont mis en évidence des différences statistiquement significatives entre les enfants exposés non-infectés (ENI) nés de mères avec une charge virale détectable comparativement à ceux nés de mères avec une charge virale indétectable. À la naissance, les enfants ENI nés de mères avec une charge virale détectable avaient significativement moins de lymphocytes B totaux, plus de lymphocytes B mémoires classiques, activés, plasmablastes et lymphocytes T CD8+ mémoires centrales. À 6 mois, ils avaient significativement plus de lymphocytes B naïfs et significativement moins de lymphocytes T CD8+ effecteurs mémoires. À 12 mois d’âge, ils avaient significativement plus de lymphocytes B et T CD8+ totaux; significativement moins de lymphocytes T CD4+ totaux et leurs lymphocytes T affichaient un profil significativement plus activé (plus de cellules mémoires). L’analyse de la réponse antigène-spécifique a révélé une fréquence plus élevé de lymphocytes B mémoires IgM+ suggérant que les enfants nés de mères avec une virémie détectable ont plus de mal à établir une mémoire immunitaire efficace face au vaccin antitétanique. Nos données suggèrent qu’il y a exposition durant le premier trimestre de grossesse à la virémie maternelle et que cette exposition impacte le système immunitaire en développement du fœtus. Les mécanismes sous-jacents causant ces anomalies doivent encore être élucidés et l’épuisement du compartiment T à la naissance et à 6 mois reste à être investigué. Dans un pays industrialisé où l’accès aux soins est facilité, ces anomalies ont des conséquences modérées mais dans des pays à faible et moyen revenu, les conséquences peuvent être beaucoup plus tragiques voir fatales.

Reconfigurations de la chaîne de valeur de l’industrie aéronautique au Québec : mises à niveau des processus et des compétences des entreprises sous-traitantes

Étude de cas comparative portant sur l'évolution de la chaîne de valeur aéronautique du grand Montréal. L'objet d'étude est le développement des capacités organisationnelles des firmes sous-traitantes grâce à des mises à niveau de leurs systèmes de production. Ces mises à niveau sont considérées s'inscrire dans un cadre stratégique en lien avec le positionnement de marché visé et générer des opportunités de formation et apprentissage. Un processus d'apprentissage commun aux firmes est relevé et présente des activités de conversion de savoir centrales au développement des compétences. Les analyses indiquent que des mises à niveau de fonction sont à favoriser pour élargir les capacités organisationnelles et l'offre de services correspondante de ces firmes jusqu’à l’atteinte du rang d’intégrateur. Le paradigme des chaînes de valeur et l’approche basée sur les ressources et l’apprentissage issu de la gestion stratégique sont agencés en continuum pour l’analyse des phénomènes.

Identification of patients at risk of poor outcomes following hip or knee arthroplasty

Les arthroplasties totales de la hanche (ATH) et du genou (ATG) sont souvent offertes aux patients atteints de dégénérescence articulaire sévère. Bien qu’efficace chez la majorité des patients, ces interventions mènent à des résultats sous-optimaux dans de nombreux cas. Il demeure difficile d’identifier les patients à risque de résultats sous-optimaux à l’heure actuelle. L’identification de ces patients avant la chirurgie pourrait permettre d’optimiser la gamme de soins et de services offerts et de possiblement améliorer les résultats de leur chirurgie. Ce mémoire a comme objectifs : 1) de réaliser une revue systématique des déterminants associés à la douleur et aux incapacités fonctionnelles rapportées par les patients à moyen-terme suivant ces deux types d’arthroplastie et 2) de développer des modèles de prédiction clinique permettant l’identification des patients à risque de mauvais résultats en terme de douleur et d’incapacités fonctionnelles suivant l’ATH et l’ATG. Une revue systématique de la littérature identifiant les déterminants de la douleur et de la fonction suivant l’ATH et l’ATG a été réalisée dans quatre bases de données jusqu’en avril 2015 et octobre 2014, respectivement. Afin de développer un algorithme de prédiction pouvant identifier les patients à risque de résultats sous-optimaux, nous avons aussi utilisé des données rétrospectives provenant de 265 patients ayant subi une ATH à l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont (HMR) de 2004 à 2010. Finalement, des données prospectives sur 141 patients recrutés au moment de leur inclusion sur une liste d’attente pour une ATG dans trois hôpitaux universitaires à Québec, Canada et suivis jusqu’à six mois après la chirurgie ont permis l’élaboration d’une règle de prédiction clinique permettant l’identification des patients à risque de mauvais résultats en terme de douleur et d’incapacités fonctionnelles. Vingt-deux (22) études d’une qualité méthodologique moyenne à excellente ont été incluses dans la revue. Les principaux déterminants de douleur et d’incapacités fonctionnelles après l’ATH incluaient: le niveau préopératoire de douleur et de fonction, un indice de la masse corporelle plus élevé, des comorbidités médicales plus importantes, un état de santé générale diminué, une scolarité plus faible, une arthrose radiographique moins sévère et la présence d’arthrose à la hanche controlatérale. Trente-quatre (34) études évaluant les déterminants de douleur et d’incapacités fonctionnelles après l’ATG avec une qualité méthodologique moyenne à excellente ont été évaluées et les déterminants suivant ont été identifiés: le niveau préopératoire de douleur et de fonction, des comorbidités médicales plus importantes, un état de santé générale diminué, un plus grands niveau d’anxiété et/ou de symptômes dépressifs, la présence de douleur au dos, plus de pensées catastrophiques ou un faible niveau socioéconomique. Pour la création d’une règle de prédiction clinique, un algorithme préliminaire composé de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle ainsi que de trois questions du WOMAC préopératoire a permis l’identification des patients à risque de résultats chirurgicaux sous-optimaux (pire quartile du WOMAC postopératoire et percevant leur hanche opérée comme artificielle avec des limitations fonctionnelles mineures ou majeures) à une durée moyenne ±écart type de 446±171 jours après une ATH avec une sensibilité de 75.0% (95% IC: 59.8 – 85.8), une spécificité de 77.8% (95% IC: 71.9 – 82.7) et un rapport de vraisemblance positif de 3.38 (98% IC: 2.49 – 4.57). Une règle de prédiction clinique formée de cinq items du questionnaire WOMAC préopratoire a permis l’identification des patients en attente d’une ATG à risque de mauvais résultats (pire quintile du WOMAC postopératoire) six mois après l’ATG avec une sensibilité de 82.1 % (95% IC: 66.7 – 95.8), une spécificité de 71.7% (95% IC: 62.8 – 79.8) et un rapport de vraisemblance positif de 2.9 (95% IC: 1.8 – 4.7). Les résultats de ce mémoire ont permis d’identifier, à partir de la littérature, une liste de déterminants de douleur et d’incapacités fonctionnelles après l’ATH et l’ATG avec le plus haut niveau d’évidence à ce jour. De plus, deux modèles de prédiction avec de très bonnes capacités prédictives ont été développés afin d’identifier les patients à risque de mauvais résultats chirurgicaux après l’ATH et l’ATG. L’identification de ces patients avant la chirurgie pourrait permettre d’optimiser leur prise en charge et de possiblement améliorer les résultats de leur chirurgie.

Étude des voies de signalisation activées par la prostaglandine F2α dans les cellules de cancer colorectal

Le cancer colorectal représente la troisième forme de cancer la plus fréquente au Canada. Malgré les récents développements, aucun traitement curatif n’est disponible pour les patients diagnostiqués à un stade avancé de la maladie. Plusieurs évidences supportent un rôle important des prostaglandines dans cette maladie. En effet, une surexpression des récepteurs de type EP et FP est remarquée. Ces derniers ainsi que les molécules de signalisations intracellulaires qu’ils activent représentent donc de nouvelles cibles pour traiter ce cancer. Nous et d’autres groupes avons démontré que les protéines G monomériques sont des petits interrupteurs moléculaires importants dans la signalisation intracellulaire engagée par les récepteurs dans des cellules saines mais qu’un dérèglement de celles-ci est associé au cancer. L’objectif principal de ce projet de recherche vise donc à identifier les voies de signalisations par lesquelles le récepteur FP contribue aux capacités invasives des cellules tumorales d’origine colorectale. Notre hypothèse est que la protéine ARF6, une des 6 isoformes des ARFs, et la protéine RhoA, agissent pour coordonner l’activation des voies de signalisations associées à la migration et l’invasion cellulaire. Nos résultats ont indiqué que la stimulation des cellules HEK293 exprimant de façon stable le récepteur FP (HA-FP) ainsi que les cellules SW480, une lignée invasive de cancer colorectal, par le PGF2α augmentait les niveaux d’activation d’ARF6 mais également de la protéine RhoA. De plus, d’autres médiateurs et intermédiaires associés à la réorganisation du cytosquelette comme la cofiline et la chaine légère de la myosine (MLC) ont été hautement phosphorylés suite à la stimulation par la prostaglandine. Ces observations sont associées avec une augmentation des fibres de stress dans les cellules. Nous avons tenté de déterminer si l’inhibition de ces protéines G affectait la capacité du PGF2α à activer ces intermédiaires de signalisation ainsi que certains effets biologiques. Ainsi, nos expériences contribueront à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement du cancer colorectal.

Le partenariat intersectoriel : une stratégie gagnante pour la prévention et la gestion du diabète de type 2 dans un contexte de diversité

Rapport de stage présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l'obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.) en sciences infirmières option expertise-conseil en soins infirmiers

Les consultants face aux défis d’implantation de la Réforme du Secteur de la Sécurité (RSS)

Travail dirigé présenté à la Faculté des études supérieures et postdoctorales en vue de l’obtention du grade de Maître ès sciences (M. SC.) en Criminologie, option Sécurité Intérieure