46 resultados para affectivité - troubles
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La dficience intellectuelle est la cause dhandicap la plus frquente chez lenfant. De nombreuses vidences convergent vers lide selon laquelle des altrations dans les gnes synaptiques puissent expliquer une fraction significative des affections neurodveloppementales telles que la dficience intellectuelle ou encore lautisme. Jusqu rcemment, la majorit des mutations associes la dficience intellectuelle a t lie au chromosome X ou la transmission autosomique rcessive. Dun autre ct, plusieurs tudes rcentes suggrent que des mutations de novo dans des gnes transmission autosomique dominante, requis dans les processus de la plasticit synaptique peuvent tre la source dune importante fraction des cas de dficience intellectuelle non syndromique. Par des techniques permettant la capture de lexome et le squenage de lADN gnomique, notre laboratoire a prcdemment report les premires mutations pathogniques dans le gne transmission autosomique dominante SYNGAP1. Ces dernires ont t associes des troubles comportementaux tels que la dficience intellectuelle, linattention, des problmes dhumeur, dimpulsivit et dagressions physiques. Dautres patients sont diagnostiqus avec des troubles autistiques et/ou des formes particulires dpilepsie gnralise. Chez la souris, le knock-out constitutif de Syngap1 (souris Syngap1+/-) rsulte en des dficits comme lhyperactivit locomotrice, une rduction du comportement associe lanxit, une augmentation du rflexe de sursaut, une propension lisolation, des problmes dans le conditionnement la peur, des troubles dans les mmoires de travail, de rfrence et social. Ainsi, la souris Syngap1+/- reprsente un modle appropri pour ltude des effets dltres causs par lhaploinsuffisance de SYNGAP1 sur le dveloppement de circuits neuronaux. Dautre part, il est de premire importance de statuer si les mutations humaines aboutissent lhaploinsuffisance de la protine. SYNGAP1 encode pour une protine activit GTPase pour Ras. Son haploinsuffisance entrane laugmentation des niveaux dactivit de Ras, de phosphorylation de ERK, cause une morphogense anormale des pines dendritiques et un excs dans la concentration des rcepteurs AMPA la membrane postsynaptique des neurones excitateurs. Plusieurs tudes suggrent que laugmentation prcoce de linsertion des rcepteurs AMPA au sein des synapses glutamatergiques contribue certains phnotypes observs chez la souris Syngap1+/-. En revanche, les consquences de lhaploinsuffisance de SYNGAP1 sur les circuits neuronaux GABAergiques restent inconnues. Les enjeux de mon projet de PhD sont: 1) didentifier limpact de mutations humaines dans la fonction de SYNGAP1; 2) de dterminer si SYNGAP1 contribue au dveloppement et la fonction des circuits GABAergiques; 3) de rvler comment lhaploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux circuits GABAergiques affecte le comportement et la cognition. Nous avons publi les premires mutations humaines de type faux-sens dans le gne SYNGAP1 (c.1084T>C [p.W362R]; c.1685C>T [p.P562L]) ainsi que deux nouvelles mutations tronquantes (c.2212_2213del [p.S738X]; c.283dupC [p.H95PfsX5]). Ces dernires sont toutes de novo lexception de c.283dupC, hrite dun pre mosaque pour la mme mutation. Dans cette tude, nous avons confirm que les patients pourvus de mutations dans SYNGAP1 prsentent, entre autre, des phnotypes associs des troubles comportementaux relatifs la dficience intellectuelle. En culture organotypique, la transfection biolistique de lADNc de Syngap1 wild-type dans des cellules pyramidales corticales rduit significativement les niveaux de pERK, en fonction de lactivit neuronale. Au contraire les constructions plasmidiques exprimant les mutations W362R, P562L, ou celle prcdemment rpertorie R579X, nengendre aucun effet significatif sur les niveaux de pERK. Ces rsultats suggrent que ces mutations faux-sens et tronquante rsultent en la perte de la fonction de SYNGAP1 ayant fort probablement pour consquences daffecter la rgulation du dveloppement crbral. Plusieurs tudes publies suggrent que les dficits cognitifs associs lhaploinsuffisance de SYNGAP1 peuvent merger daltrations dans le dveloppement des neurones excitateurs glutamatergiques. Toutefois, si, et auquel cas, de quelle manire ces mutations affectent le dveloppement des interneurones GABAergiques rsultant en un dsquilibre entre lexcitation et linhibition et aux dficits cognitifs restent sujet de controverses. Par consquent, nous avons examin la contribution de Syngap1 dans le dveloppement des circuits GABAergiques. A cette fin, nous avons gnr une souris mutante knockout conditionnelle dans laquelle un allle de Syngap1 est spcifiquement excis dans les interneurones GABAergiques issus de lminence ganglionnaire mdiale (souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+). En culture organotypique, nous avons dmontr que la rduction de Syngap1 restreinte aux interneurones inhibiteurs rsulte en des altrations au niveau de leur arborisation axonale et dans leur densit synaptique. De plus, raliss sur des coupes de cerveau de souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+, les enregistrements des courants inhibiteurs postsynaptiques miniatures (mIPSC) ou encore de ceux voqus au moyen de loptogntique (oIPSC) dvoilent une rduction significative de la neurotransmission inhibitrice corticale. Enfin, nous avons compar les performances de souris jeunes adultes Syngap1+/-, Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ celles de leurs congnres contrles dans une batterie de tests comportementaux. linverse des souris Syngap1+/-, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ ne prsentent pas dhyperactivit locomotrice, ni de comportement associ lanxit. Cependant, elles dmontrent des dficits similaires dans la mmoire de travail et de reconnaissance sociale, suggrant que lhaploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux interneurones GABAergiques drivs de lminence ganglionnaire mdiale rcapitule en partie certains des phnotypes cognitifs observs chez la souris Syngap1+/-. Mes travaux de PhD tablissent pour la premire fois que les mutations humaines dans le gne SYNGAP1 associs la dficience intellectuelle causent la perte de fonction de la protine. Mes tudes dvoilent, galement pour la premire fois, linfluence significative de ce gne dans la rgulation du dveloppement et de la fonction des interneurones. Dadmettre latteinte des cellules GABAergiques illustre plus ralistement la complexit de la dficience intellectuelle non syndromique cause par lhaploinsuffisance de SYNGAP1. Ainsi, seule une comprhension raffine de cette condition neurodveloppementale pourra mener une approche thrapeutique adquate.
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Beaucoup de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) peuvent souffrir de troubles cognitifs ds les tapes initiales de la maladie et jusqu 80% dentre eux vont dvelopper une dmence. Des altrations fonctionnelles au niveau du cortex prfrontal dorsolatral (CPFDL), possiblement en relation avec le noyau caud, seraient lorigine de certains de ces dficits cognitifs. Des rsultats antrieurs de notre groupe ont montr une augmentation de lactivit et de la connectivit dans la boucle cortico-striatale cognitive suite la stimulation magntique transcrnienne (SMT) utilisant des paramtres theta burst intermittent (iTBS) sur le CPFDL gauche. Pour cette tude, 24 patients atteints de la MP avec des troubles cognitifs ont t spares en 2 groupes : le groupe iTBS active (N=15) et le groupe sham (stimulation simule, N=9). Une batterie neuropsychologique dtaille valuant cinq domaines cognitifs (attention, fonctions excutives, langage, mmoire et habilets visuo-spatiales) a t administre lors des jours 1, 8, 17 et 37. Le protocole iTBS a t appliqu sur le CPFDL gauche durant les jours 2, 4 et 7. Les scores z ont t calculs pour chaque domaine cognitif et pour la cognition globale. Les rsultats ont montr une augmentation significative de la cognition globale jusqu 10 jours suivant liTBS active, particulirement au niveau de lattention, des fonctions excutives et des habilets visuo-spatiales. Cet effet sur la cognition globale nest pas rpliqu dans le groupe sham. Ces rsultats suggrent donc que liTBS peut moduler la performance cognitive chez les patients atteints de MP avec des dficits cognitifs.
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Le co-transporteur KCC2 spcifique au potassium et chlore a pour rle principal de rduire la concentration intracellulaire de chlore, entranant lhyperpolarisation des courants GABAergic lautorisant ainsi devenir inhibiteur dans le cerveau mature. De plus, il est aussi impliqu dans le dveloppement des synapses excitatrices, nommes aussi les pines dendritiques. Le but de notre projet est dtudier leffet des modifications concernant l'expression et la fonction de KCC2 dans le cortex du cerveau en dveloppement dans un contexte de convulsions prcoces. Les convulsions fbriles affectent environ 5% des enfants, et ce ds la premire anne de vie. Les enfants atteints de convulsions fbriles prolonges et atypiques sont plus susceptibles dvelopper lpilepsie. De plus, la prsence dune malformation crbrale prdispose au dveloppement de convulsions fbriles atypiques, et dpilepsie du lobe temporal. Ceci suggre que ces pathologies nonatales peuvent altrer le dveloppement des circuits neuronaux irrversiblement. Cependant, les mcanismes qui sous-tendent ces effets ne sont pas encore compris. Nous avons pour but de comprendre l'impact des altrations de KCC2 sur la survenue des convulsions et dans la formation des pines dendritiques. Nous avons tudi KCC2 dans un modle animal de convulsions prcdemment valid, qui combine une lsion corticale P1 (premier jour de vie postnatale), suivie d'une convulsion induite par hyperthermie P10 (nomms rats LHS). la suite de ces insultes, 86% des rats mles LHS dveloppent lpilepsie lge adulte, au mme titre que des troubles dapprentissage. P20, ces animaux presentent une augmentation de l'expression de KCC2 associe une hyperpolarisation du potentiel de rversion de GABA. De plus, nous avons observ des rductions dans la taille des pines dendritiques et l'amplitude des courants post-synaptiques excitateurs miniatures, ainsi quun dficit de mmoire spatial, et ce avant le dveloppement des convulsions spontanes. Dans le but de rtablir les dficits observs chez les rats LHS, nous avons alors ralis un knock-down de KCC2 par shARN spcifique par lectroporation in utero. Nos rsultats ont montr une diminution de la susceptibilit aux convulsions due la lsion corticale, ainsi qu'une restauration de la taille des pines. Ainsi, laugmentation de KCC2 la suite d'une convulsion prcoce, augmente la susceptibilit aux convulsions modifiant la morphologie des pines dendritiques, probable facteur contribuant latrophie de lhippocampe et loccurrence des dficits cognitifs. Le deuxime objectif a t d'inspecter leffet de la surexpression prcoce de KCC2 dans le dveloppement des pines dendritiques de lhippocampe. Nous avons ainsi surexprim KCC2 aussi bien in vitro dans des cultures organotypiques dhippocampe, qu' in vivo par lectroporation in utero. l'inverse des rsultats publis dans le cortex, nous avons observ une diminution de la densit dpines dendritiques et une augmentation de la taille des pines. Afin de confirmer la spcificit du rle de KCC2 face la rgion nocorticale tudie, nous avons surexprim KCC2 dans le cortex par lectroporation in utero. Cette manipulation a eu pour consquences daugmenter la densit et la longueur des pines synaptiques de larbre dendritique des cellules glutamatergiques. En consquent, ces rsultats ont dmontr pour la premire fois, que les modifications de lexpression de KCC2 sont spcifiques la rgion affecte. Ceci souligne les obstacles auxquels nous faisons face dans le dveloppement de thrapie adquat pour lpilepsie ayant pour but de moduler lexpression de KCC2 de faon spcifique.
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Lobjectif de cette thse est ltude du dveloppement de lattention auditive et des capacits de discrimination langagire chez lenfant n prmaturment ou terme. Les derniers mois de grossesse sont particulirement importants pour le dveloppement crbral de lenfant et les consquences dune naissance prmature sur le dveloppement peuvent tre considrables. Les enfants ns prmaturment sont plus risque de dvelopper une varit de troubles neurodveloppementaux que les enfants ns terme. Mme en labsence de dommages crbraux visibles, de nombreux enfants ns avant terme sont risque de prsenter des troubles tels que des retards langagiers ou des difficults attentionnelles. Dans cette thse, nous proposons donc une mthode dinvestigation des processus prattentionnels auditifs et de discrimination langagire, laide de llectrophysiologie haute densit et des potentiels voqus auditifs (PEAs). Deux tudes ont t ralises. La premire visait mettre sur pied un protocole dvaluation de lattention auditive et de la discrimination langagire chez lenfant en sant, couvrant diffrents stades de dveloppement (3 7 ans, 8 13 ans, adultes ; N = 40). Pour ce faire, nous avons analys la composante de Mismatch Negativity (MMN) voque par la prsentation de sons verbaux (syllabes /Ba/ et /Da/) et non verbaux (tons synthtiss, Ba : 1578 Hz/2800 Hz ; Da : 1788 Hz/2932 Hz). Les rsultats ont rvl des patrons dactivation distincts en fonction de lge et du type de stimulus prsent. Chez tous les groupes dge, la prsentation des stimuli non verbaux a voqu une MMN de plus grande amplitude et de latence plus rapide que la prsentation des stimuli verbaux. De plus, en rponse aux stimuli verbaux, les deux groupes denfants (3 7 ans, 8 13 ans) ont dmontr une MMN de latence plus tardive que celle mesure dans le groupe dadultes. En revanche, en rponse aux stimuli non verbaux, seulement le groupe denfants de 3 7 ans a dmontr une MMN de latence plus tardive que le groupe dadulte. Les processus de discrimination verbaux semblent donc se dvelopper plus tardivement dans lenfance que les processus de discrimination non verbaux. Dans la deuxime tude, nous visions didentifier les marqueurs prdictifs de dficits attentionnels et langagiers pouvant dcouler dune naissance prmature laide des PEAs et de la MMN. Nous avons utilis le mme protocole auprs de 74 enfants gs de 3, 12 et 36 mois, ns prmaturment (avant 34 semaines de gestation) ou ns terme (au moins 37 semaines de gestation). Les rsultats ont rvl que les enfants ns prmaturment de tous les ges dmontraient un dlai significatif dans la latence de la rponse MMN et de la P150 par rapport aux enfants ns terme lors de la prsentation des sons verbaux. De plus, les latences plus tardives de la MMN et de la P150 taient galement corrles des performances langagires plus faibles lors dune valuation neurodveloppementale. Toutefois, aucune diffrence na t observe entre les enfants ns terme ou prmaturment lors de la discrimination des stimuli non verbaux, suggrant des capacits prattentionnelles auditives prserves chez les enfants prmaturs. Dans lensemble, les rsultats de cette thse indiquent que les processus prattentionnels auditifs se dveloppent plus tt dans l'enfance que ceux associs la discrimination langagire. Les rseaux neuronaux impliqus dans la discrimination verbale sont encore immatures la fin de l'enfance. De plus, ceux-ci semblent tre particulirement vulnrables aux impacts physiologiques lis la prmaturit. Lutilisation des PEAs et de la MMN en rponse aux stimuli verbaux en bas ge peut fournir des marqueurs prdictifs des difficults langagires frquemment observes chez lenfant prmatur.
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Ce mmoire prsente les rsultats dune synthse systmatique (SS) des crits traitant des instruments dvaluation multidimensionnelle des troubles concomitants qui peuvent tre prsents par les adolescent(e)s. La SS a permis didentifier 11 instruments en mesure dvaluer les troubles comorbides de lAxe I du DSM-IV, incluant chaque fois les troubles lis lutilisation de substances psychoactives (TUS). Une fois les instruments rpertoris, une seconde recherche fut effectue afin identifier les tudes les ayant mis lpreuve du point de vue de leur validit et de leur fidlit diagnostique : 57 tudes furent identifies. La robustesse mthodologique de ces tudes fut analyse laide de la grille du QUADAS-2 et 47 tudes furent retenues pour lchantillon final. Les rsultats sont prsents par diagnostics (troubles lis lutilisation des substances (TUS) (obligatoire), trouble danxit gnralise (TAG), pisode dpressif majeur (DM), troubles des conduites (TC), trouble du dficit de lattention /hyperactivit (TDA/H), tat de stress post-traumatique (SPT) et par instrument retenu. Suite lanalyse des donnes recueillies, il savre difficile de comparer les instruments les uns aux autres, tant donne la trs grande diversit des chelles quils contiennent, ainsi que les devis fort diffrents des tudes qui les ont mis lpreuve. Par contre, deux instruments se distinguent par la robustesse mthodologique des tudes leur sujet, ainsi que leur excellente performance globale. Il sagit du ChIPS et du K-SADS.
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Depuis une vingtaine dannes, le modle cognitif bas sur les interprtations (Groupe de recherche sur la cognition dans le trouble obsessionnel compulsif [OCCWG], 1997, 2001, 2003, 2005) reprsente le modle psychologique de ltiologie et du maintien du TOC le plus tudi au plan empirique. Cependant, peu de recherches ont port sur les deux postulats importants du modle touchant respectivement le dveloppement des croyances lies lobsessionnalit et la contribution des tats affectifs au maintien des interprtations et des croyances (ractivit cognitive). Lobjectif de cette thse est de contribuer la validation empirique de ces postulats. Fond sur un devis corrlationnel dans un chantillon de participants mixte (participants troubles obsessionnels-compulsifs et participants non cliniques), le premier article tudie les liens entre les expriences de lenfance et la prsence de croyances obsessionnelles chez ladulte. Deux modles alternatifs sont compars qui reprsentent dune part un lien spcifique, et dautre part un lien non spcifique entre les expriences de lenfance et les croyances obsessionnelles adultes. Les rsultats suggrent la prsence la fois de relations spcifiques et non spcifiques entre les expriences de lenfance et les croyances adultes. Les expriences de lenfance et les domaines de croyance obsessionnels qui montrent des liens spcifiques sont ceux relatifs la responsabilit, la perception du danger, et au perfectionnisme. En contrepartie, les expriences de lenfance relatives la perception de danger et dans une moindre mesure la sociotropie, apparaissent troitement lis la plupart des domaines de croyances adultes (intolrance lincertitude, surestimation du danger, importance et contrle des penses). Dans la seconde tude, nous nous intressons la mesure et lanalyse longitudinales de la ractivit cognitive telle quelle sexprime dans lenvironnement naturel de huit participants troubles obsessionnels-compulsifs de type ruminateur. Par le biais de huit protocoles cas uniques intensifs, lanalyse de contingence entre les scores quotidiens dhumeur (4 tats motionnels cots par participant) et dinterprtations (une interprtation idiographique des intrusions par participant) permet dtablir une mesure de limportance de la ractivit cognitive chez chaque participant. Ces rsultats sont ensuite analyss du point de vue des postulats principaux de deux modles spcifiques de la ractivit cognitive (modle de lInfusion de laffect [Forgas, 2008] et modle de lHumeur comme intrant [Meeten & Davey, 2011]. Ainsi, les analyses intra-individuelles rptes trans-comportements) et interindividuelles (trans-participants) permettent dillustrer le rle proximal dterminant des stratgies de traitement de linformation (traitement systmatique; traitement superficiel; traitement altr) employes par les participants. En rsum, les rsultats obtenus dans ces deux tudes fournissent des donnes utiles la poursuite de la validation du modle des interprtations du TOC. Dans la premire tude, lidentification de liens spcifiques entre les EE et les croyances obsessionnelles soutient la squence tiologique postule, alors que lidentification de liens non spcifiques suggre que dautres trajectoires tiologiques peuvent tre pertinentes. Dans la seconde tude, lanalyse longitudinale et naturaliste des covariations humeur interprtations se rvle dabord fconde identifier les phnomnes de ractivit cognitive postuls dans le modle des interprtations. Ensuite, en conformit aux modles intgrs de la ractivit cognitive, lanalyse des liens entre cette ractivit et les stratgies privilgies de neutralisation des participants permet didentifier le rle cl des diffrentes stratgies de traitement de linformation dans la ractivit cognitive.
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Dans ce texte, nous soumettons examen la conception de l'autisme avance par Laurent Mottron dans son ouvrage L'autisme : une autre intelligence (Mottron, 2004). Le texte comprend quatre parties. Dans la premire partie, nous prsentons le cadre paradigmatique de l'auteur en matire de troubles envahissants et l'emphase mise sur une catgorie qu'il tient pour majoritaire bien que nglige dans la littrature scientifique et dans les rseaux de services : les troubles envahissants du dveloppement sans dficienceintellectuelle (TEDSDI). Il assimile ce groupe un nouvel autisme dominant. Dans la deuxime partie, nous montronsque souscrire l'ide de l'autisme comme une autre forme d'intelligence ne permet pas une conceptualisation adquate des capacits ni des dficits des personnes concernes. La troisime partie, aborde le problme du traitement de l'autisme. l'encontre des propos de Mottron, nous dfendons la pertinence de traiter l'autisme, notamment par I'intervention comportementale intensive (lCI) et l'analyse applique du comportement et jugeons sa position anachronique. D'autre part, la prpondrance et quasiexclusivit qu'il accorde TEACCH comme rponse sociopsycho-pdagogique apparat injustifie. La quatrime partie constitue une critique de l'analyse des motions chez les personnes autistes que fait l'auteur partir d'crits autobiographiques, un retour vers l'introspection comme mthode de recherche. En conclusion, nous dplorons le ton gnral du propos, trop dialectique, notamment dans sa dichotomisation entre autistes et non autistes. Le militantisme de Mottron pour les autistes sans dficience intellectuelle doit, de mme que le dbordement idologique de sa thorie en faveur de la reconnaissance d'une culture autistique.
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Un certain nombre de chercheurs (Birch, 1996; Cole, 1995, 1996; De Bergerac, 1998) fondent sur un modle neurophysiologique leurs arguments en faveur de la delphinothrapie pour traiter divers dsordres (DSM-IV) cognitifs et motifs chez les enfants et les jeunes. Ce modle recourt des analogies avec les mcanismes de sonophorse, d'cholocation et de transmission neurohormonale dans son application thrapeutique. Dans le but de dmystifier les lments pseudo-scientifiques auprs d'un lectorat non spcialis, cet article critique les postulats et les implications relatifs ces mcanismes et il conclut l'absence d'un soutien pertinent et valide concernant ce modle.
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L'EMDR est une thrapie qui a t dveloppe pour traiter les souvenirs traumatiques, puis propose pour traiter une varit de troubles psychologiques. Ce texte est le premier recenser en franais les tudes qui ont valu l'efficacit de cette forme de thrapie. L'efficacit de l'EMDR est d'abord dmontre l'aide d'tudes de cas qui comportent des limites importantes. Les tudes de cas bases sur un protocole exprimental donnent des rsultats plus mitigs. Les tudes contrles qui examinent l'efficacit de l'EMDR sont ensuite dcrites en fonction du type de contrle exerc et du type de trouble trait. L'EMDR est aussi efficace que la thrapie cognitivocomportementale pour traiter le trouble de stress posttraumatique, mais pas pour le traitement de la phobie spcifique ni du trouble panique. De plus, les tudes montrent de faon rpte que l'absence des mouvements oculaires ne modifie pas l'efficacit de l'EMDR. Une analyse des diffrences et des similitudes entre l'EMDR et l'approche cognitivo-comportementale est prsente. Les caractristiques pseudo-scientifiques qui ont marques le dveloppement et la diffusion de l'EMDR sont aussi abordes.
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La communication facilite (CF), une mthode d'assistance impliquant une aide pour faciliter la composition de messages sur un clavier, passe souvent pour la solution privilgie dans le cas des sujets dont la communication est entrave par de graves problmes. Trente-cinq tudes empiriques destines valider cette approche sont ici analyses. Deux conclusions s'en dgagent : seuls 6% des sujets manifestent une relle "capacit" communiquer dans le cadre de la CF et plus l'chantillon est vaste, moins on constate de russites; en fait les tudes impliquant 10 sujets et plus donnent un taux de russite infrieur 1%. Malgr ces rsultats dcevants, les tenants de la CF continuent d'en faire la promotion tout en les attribuant aux rsistances des sujets en situation d'valuation plutt qu'aux limites de la mthode elle-mme. Une telle attitude comporte des enjeux thiques qui feront l'objet de la discussion. En conclusion, les auteurs font tat d'une alternative la CF pour des individus encore plus handicaps au niveau de la communication.
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Linsuffisance cardiaque (IC) est associe un taux de mortalit et dhospitalisations lev causant un fardeau conomique important. Les deux causes majeures de dcs de lIC sont les arythmies ventriculaires ltales et les sidrations myocardiques. Il est maintenant reconnu que langiotensine II (ANGII) est l'un des principaux mdiateurs de lIC. Ses effets dltres dcoulent de lactivation du rcepteur de type 1 de lANGII (AT1) et entranent le dveloppement dhypertrophie. Toutefois, son rle dans la gense darythmies demeure incompris. De ce fait, l'tude des mcanismes lectriques et contractiles sous-jacents aux effets pathologiques de lANGII savre essentielle afin de mieux comprendre et soigner cette pathologie. Il est souvent peru que les femmes sont protges envers les maladies cardiovasculaires. Cependant, le nombre total de femmes dcdant dIC est plus grand que le nombre dhommes. galement, limpact des facteurs de risque diffre entre chaque sexe. Ces diffrences existent, mais les mcanismes sous-jacents sont encore peu connus. De plus, les femmes reoivent frquemment un diagnostic ou un traitement inappropri en raison dun manque dinformation sur les diffrences entre les sexes dans la manifestation dune pathologie. Ce manque de donnes peut dcouler du fait que les sujets de sexe fminin sont souvent sous-reprsents dans les essais cliniques ou la recherche fondamentale ce qui a grandement limit lavancement de nos connaissances sur ~50 % de la population. Ainsi, il semble plus que ncessaire dapprofondir notre comprhension des diffrences entre les sexes, notamment dans la progression de lIC. Lutilisation dun modle de souris transgnique surexprimant le rcepteur AT1 (souris AT1R) a permis dtudier les changements lectriques, structurels et contractiles avant et aprs le dveloppement dhypertrophie. Premirement, chez les souris AT1R mles, un ralentissement de la conduction ventriculaire a t observ indpendamment de lhypertrophie. Ce rsultat tait expliqu par une rduction de la densit du courant Na+, mais pas de lexpression du canal. Ensuite, le rle des protines kinases C (PKC) dans la rgulation du canal Na+ par lANGII a t explor. Les vidences ont suggr que la PKC tait responsable de la modulation de la diminution du courant Na+ chez les souris AT1R mles et dans les cardiomyocytes humains drivs de cellules souches induites pluripotentes (hiPSC-CM) en rponse un traitement chronique lANGII. Ensuite, les diffrences entre les sexes ont t compares chez la souris AT1R. Une plus grande mortalit a t constate chez les femelles AT1R suggrant quelles sont plus sensibles la surexpression de AT1R. Le remodelage lectrique ventriculaire a donc t compar entre les souris AT1R des deux sexes. Les courants ioniques taient altrs de faon similaire entre les sexes excluant ainsi leur implication dans la mortalit plus leve chez les femelles. Ensuite, lhomostasie calcique et la fonction cardiaque ont t tudies. Il a t dmontr que les femelles dveloppaient une hypertrophie et une dilatation ventriculaire plus svre que les mles. De plus, les femelles AT1R avaient de petits transitoires calciques, une extrusion du Ca2+ plus lente ainsi quune augmentation de la frquence des tincelles Ca2+ pouvant participer des troubles contractiles et la venue de post-dpolarisations prcoces. En conclusion, lANGII est implique dans le remodelage lectrique, structurel et calcique associ l'mergence de lIC. De surcrot, ces altrations affectent plus svrement les femelles soulignant la prsence de diffrences entre les sexes dans le dveloppement de lIC.
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Ce mmoire sintresse au concept de crise, conomique et politique, comme source de changement idologique et politique. Au travers de ltude de laustrit conomique, il sera possible didentifier des diffrences majeures entre deux pisodes de troubles conomiques importants, la Grande Dpression et la Grande Rcession. Alors que la Grande Dpression est caractrise par une double crise, conomique et politique, la Grande Rcession, elle, demeure un choc essentiellement conomique. Labsence de contagion dans le systme politique explique la tnacit dune ide comme laustrit, de retour depuis la rvolution nolibrale des annes 80. Laustrit conomique sest adapte et saligne maintenant aux intrts dune frange importante de la coalition dmocrate. La persistance de lallure des coalitions politiques depuis le dernier grand ralignement tmoigne de labsence de transformation majeure du mode daction tatique, ce qui constitue une diffrence importante entre les deux crises.
Resumo:
Lutilisation de lentilles cornennes peut servir amliorer le profil dadministration dun principe actif dans les yeux. Avec une efficacit dadministration de 5% par lutilisation de gouttes, on comprend rapidement que ladministration oculaire doit tre amliore. Cette faible administration a donn naissance plusieurs tentatives visant fabriquer des lentilles cornennes mdicamentes. Cependant, cause de multiples raisons, aucune de ces tentatives na actuellement t mise sur le march. Nous proposons dans cette tude, une possible amlioration des systmes tablis par le dveloppement dune lentille cornenne base de 2-(hydroxythyle)mthacrylate (HEMA), dans laquelle des microgels, base de poly N-isopropylacrylamide (pNIPAM) thermosensible encapsulant un principe actif, seront incorpor. Nous avons donc dbut par dvelopper une mthode analytique sensible par HPCL-MS/MS capable de quantifier plusieurs molcules la fois. La mthode rsultante a t valide selon les diffrents critres de la FDA et lICH en dmontrant des limites de quantifications et de dtections suffisamment basses, autant dans des fluides simuls que dans les tissus dyeux de lapins. La mthode a t valide pour sept mdicaments ophtalmiques : Pilocarpine, lidocane, proparacane, atropine, actonide de triamcinolone, timolol et prednisolone. Nous avons ensuite fait la synthse des microgels chargs ngativement base de NIPAM et dacide mthacrylique (MAA). Nous avons encapsul une molcule modle dans des particules ayant une taille entre 200 et 600 nm dpendant de la composition ainsi quun potentiel zta variant en fonction de la temprature. Lencapsulation de la rhodamine 6G (R6G) dans les microgels a t possible jusqu un chargement (DL%) de 38%. Lutilisation des isothermes de Langmuir a permis de montrer que lencapsulation tait principalement le rsultat dinteractions lectrostatiques entre les MAA et la R6G. Des cintiques de librations ont t effectues partir dhydrogels dacrylamide chargs en microgels encapsulant la R6G. Il a t trouv que la libration des hydrogels chargs en microgels seffectuait majoritairement selon laffinit au microgel et sur une priode denviron 4-24 heures. La libration partir de ces systmes a t compare des formules dhydrogels contenant des liposomes ou des nanogels de chitosan. Ces trois derniers (liposomes, microgels et nanogels) ont prsent des rsultats prometteurs pour diffrentes applications avec diffrents profils de librations. Enfin, nous avons transpos le modle dvelopp avec les gels dacrylamide pour fabriquer des lentilles de contact de 260 340 m dpaisseur base de pHEMA contenant les microgels avec une molcule encapsule devant tre administre dans les yeux. Nous avons modifi la composition de lhydrogel en incorporant un polymre linaire, la polyvinylpyrrolidone (PVP). Lobtention dhydrogels partiellement interpntrs amliore la rtention deau dans les lentilles cornennes. Lencapsulation dans les microgels chargs ngativement a donn de meilleurs rendements avec la lidocane et cette dernire a t libre de la lentille de pHEMA en totalit en approximativement 2 heures quelle soit ou non encapsule dans des microgels. Ainsi dans cette tude pilote, limpact des microgels na pas pu tre dtermin et, de ce fait, ncessitera des tudes approfondies sur la structure et les proprits de la lentille qui a t dveloppe. En utilisant des modles de libration plus reprsentatifs de la physiologie de lil, nous pourrions conclure avec plus de certitude concernant lefficacit dun tel systme dadministration et sil est possible de loptimiser.
Resumo:
Lpaule est larticulation la plus mobile et la plus instable du corps humain d la faible quantit de contraintes osseuses et au rle des tissus mous qui lui confrent au moins une dizaine de degrs de libert. La mobilit de lpaule est un facteur de performance dans plusieurs sports. Mais son instabilit engendre des troubles musculo-squelettiques, dont les dchirures de la coiffe des rotateurs sont frquentes et les plus handicapantes. Lvaluation de lamplitude articulaire est un indice commun de la fonction de lpaule, toutefois elle est souvent limite quelques mesures planaires pour lesquelles les degrs de libert varient indpendamment les uns des autres. Ces valeurs utilises dans les modles de simulation musculo-squelettiques peuvent amener des solutions non physiologiques. Lobjectif de cette thse tait de dvelopper des outils pour la caractrisation de la mobilit articulaire tri-dimensionnelle de lpaule, en passant par i) fournir une mthode et son approche exprimentale pour valuer lamplitude articulaire tridimensionnelle de lpaule incluant des interactions entre les degrs de libert ; ii) proposer une reprsentation permettant dinterprter les donnes tri-dimensionnelles obtenues; iii) prsenter des amplitudes articulaires normalises, iv) implmenter une amplitude articulaire tridimensionnelle au sein dun modle de simulation numrique afin de gnrer des mouvements sportifs optimaux plus ralistes; v) prdire des amplitudes articulaires scuritaires et vi) des exercices de rducation scuritaires pour des patients ayant subi une rparation de la coiffe des rotateurs. i) Seize sujets ont t ralis sries de mouvements damplitudes maximales actifs avec des combinaisons entre les diffrents degrs de libert de lpaule. Un systme danalyse du mouvement coupl un modle cinmatique du membre suprieur a t utilis pour estimer les cinmatiques articulaires tridimensionnelles. ii) Lensemble des orientations dfinies par une squence de trois angles a t inclus dans un polydre non convexe reprsentant lespace de mobilit articulaire prenant en compte les interactions entre les degrs de libert. La combinaison des sries dlvation et de rotation est recommande pour valuer lamplitude articulaire complte de lpaule. iii) Un espace de mobilit normalis a galement t dfini en englobant les positions atteintes par au moins 50% des sujets et de volume moyen. iv) Cet espace moyen, dfinissant la mobilit physiologiques, a t utilis au sein dun modle de simulation cinmatique utilis pour optimiser la technique dun lment acrobatique de lcher de barres ralise par des gymnastes. Avec lutilisation rgulire de limites articulaires planaires pour contraindre la mobilit de lpaule, seulement 17% des solutions optimales sont physiologiques. En plus, dassurer le ralisme des solutions, notre contrainte articulaire tridimensionnelle na pas affect le cot de calculs de loptimisation. v) et vi) Les seize participants ont galement ralis des sries damplitudes articulaires passives et des exercices de rducation passifs. La contrainte dans lensemble des muscles de la coiffe des rotateurs au cours de ces mouvements a t estime laide dun modle musculo-squelettique reproduisant diffrents types et tailles de dchirures. Des seuils de contrainte scuritaires ont t utiliss pour distinguer les amplitudes de mouvements risques ou non pour lintgrit de la rparation chirurgicale. Une taille de dchirure plus grande ainsi que les dchirures affectant plusieurs muscles ont contribu rduire lespace de mobilit articulaire scuritaire. Principalement les lvations glno-humrales infrieures 38 et suprieures 65, ou ralises avec le bras maintenu en rotation interne engendrent des contraintes excessives pour la plupart des types et des tailles de blessure lors de mouvements dabduction, de scaption ou de flexion. Cette thse a dvelopp une reprsentation innovante de la mobilit de lpaule, qui tient compte des interactions entre les degrs de libert. Grce cette reprsentation, lvaluation clinique pourra tre plus exhaustive et donc largir les possibilits de diagnostiquer les troubles de lpaule. La simulation de mouvement peut maintenant tre plus raliste. Finalement, nous avons montr limportance de personnaliser la rducation des patients en termes damplitude articulaire, puisque des exercices passifs de rducation prcoces peuvent contribuer une re-dchirure cause dune contrainte trop importante quils imposent aux tendons.
