Rôle de NF-kappaB dans la progression du cancer de la prostate : études clinicopathologiques et moléculaires

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le rôle des réponses cardiovasculaires et respiratoires sur la cognition chez les jeunes et les ainés sains

En plus de contribuer à améliorer la santé de façon générale, l’activité physique chronique pourrait modérer le déclin cognitif associé au vieillissement normal et pathologique (Colcombe et Kramer, 2003; Heyn et al., 2004). Plus précisément, la pratique à long terme d’activités cardiovasculaires aurait des effets positifs sur la cognition des ainés et plus particulièrement sur le contrôle attentionnel, un aspect précocement touché au cours du vieillissement (Raz, 2000; Bherer et al., 2008). Toutefois, les mécanismes par lesquels l’exercice physique aigu améliore la cognition demeurent limités. Malgré ses nombreuses implications théoriques et pratiques, la réponse aiguë de l’oxygénation cérébrale à l’exercice physique et sa relation avec la cognition sont trop peu étudiées. Cette thèse se consacre à cette question. Des études récentes en neuro-imagerie chez les jeunes adultes démontrent que la relation entre l’oxygénation cérébrale et l’intensité de l’exercice suit la forme d’un U inversé. Il existe un seuil au-delà duquel l’oxygénation cérébrale diminue avec l’augmentation de l’intensité de l’exercice. Supposant que les performances cognitives dépendent de la disponibilité de l’oxygène cérébral, cette relation en U inversé devrait affecter les performances cognitives. Avant de préciser le rôle exact de l’oxygénation cérébrale sur les fonctions cognitives, nous avons d’abord examiné le temps nécessaire pour que l’oxygénation cérébrale atteigne un état stable et la durée pendant laquelle cette période stable peut être maintenue lors de paliers de sept minutes à une puissance sous-maximale (40%, 60% et 85% de la puissance aérobie maximale). Nos résultats soulignent l’existence d’une relation inverse entre la durée de l’état stable et l’intensité de l’exercice. Suite à cette vérification méthodologique, la prochaine étape a été de tester la possible relation entre l’oxygénation cérébrale, l’intensité de l’exercice et les performances cognitives, au cours du processus de vieillissement. Les résultats de ces études démontrent que la chute de l’oxygénation cérébrale observée lors des exercices de haute intensité est associée avec une diminution des performances cognitives. Les résultats de cette thèse corrigent l’écart existant dans la documentation entre l’exercice, les fonctions cognitives et les mécanismes neurophysiologiques.

Rôles de deux corécepteurs impliqués dans le maintien des cellules T mémoires CD8+ et la maturation des cellules dendritiques

La reconnaissance d’un antigène présenté par les cellules présentatrices d’antigène induit la prolifération et la différenciation des lymphocytes T naïfs en lymphocytes T effecteurs et mémoires. Cette reconnaissance se fait par l’interaction du récepteur des cellules T (TCR) des lymphocytes T et le complexe CMH-peptide présent à la surface des DC. Cependant, des signaux additionnels sont requis, une meilleure activation des lymphocytes T implique des corécepteurs présents à la surface de ces deux types cellulaires. Après l’élimination de l’antigène, la plupart des lymphocytes T effecteurs vont mourir. Une petite population de lymphocytes T va persister pour se différencier en lymphocytes T mémoires capables de protéger l’organisme contre une réinfection. Les signaux qui contrôlent le maintien des lymphocytes T mémoires sont encore mal compris. Pour comprendre le rôle de la molécule de costimulation 4-1BB dans le maintien des lymphocytes T CD8 mémoires, nous avons émis l’hypothèse que l’état de phosphorylation de la protéine adaptatrice TRAF1, qui se lie à 4-1BB, module le maintien des lymphocytes T CD8 mémoires. Ainsi, nous avons montré par des expériences de spectrométrie de masse que TRAF1 s’associe préférentiellement à TBK1 lorsqu’elle n’est pas phosphorylée. Nous avons aussi montré que la présence de TRAF1 est requise pour stabiliser TBK1 au récepteur 4-1BB après stimulation des lymphocytes T. Par ailleurs, les lymphocytes T CD8 OT-I TRAF1-/- reconstituées avec un mutant phospho-déficient de TRAF1 (S139A) et ensuite différenciées en lymphocytes T mémoires in vitro induisent une activation de la voie de signalisation NF-ĸB contrairement à ceux exprimant la forme phospho-mimétique de TRAF1 (S139D). Ces premières études démontrent l’importance de l’état de phosphorylation de TRAF1 en aval de 4-1BB dans les cellules T. Dans la seconde partie, nous avons évalué le rôle d’un autre corécepteur; la neuropiline 1, dans la maturation des DC. A cet effet, nous avons émis l’hypothèse que l’interaction de la neuropiline 1 et ses ligands contribuerait à la fonction des DC. Nous avons démontré que l’absence de la neuropiline 1 n’a pas d’effet sur la maturation au LPS des DC. Cependant, la présence du VEGF (un ligand de Nrp-1) inhibe la maturation des DC dérivées de la moelle osseuse. Notre étude a démontré que VEGF inhibe l’expression des molécules de costimulation, la sécrétion des cytokines pro inflammatoires et la signalisation TLR4 principalement les voies MAP Kinase et NF-ĸB. Contrairement aux résultats avec les cellules WT, VEGF n’est pas capable d’affecter la maturation, la sécrétion des cytokines et la signalisation TLR4 des DC Nrp1-Lyz où la neuropiline 1 est délétée. Ainsi, nos résultats ont démontré que VEGF inhibe la maturation des DC de façon Nrp1-dépendante. Enfin, l’analyse des molécules partenaires de la neuropiline 1 montre que Nrp1, VEGF et TLR4 se retrouvent dans le même complexe. Nos résultats démontrent que VEGF, en présence de la neuropiline 1 est capable d’interagir avec TLR4 pour inhiber la maturation des DC. Toutefois, en absence de la neuropiline1, VEGF n’est pas capable de recruter TLR4 pour réduire l’expression des molécules de costimulation. Ces études sur les corécepteurs pourraient être importantes dans l’élaboration de nouvelles approches vaccinales.

Charles Taylor et la thèse des « langages plus subtils »

La thèse des « langages plus subtils » (subtler languages) constitue l’une des pièces maîtresses de la philosophie herméneutique de Charles Taylor. Elle nous situe à l’intersection de ce qu’il caractérise après Isaiah Berlin comme le tournant « expressiviste » du XVIIIe siècle (Herder, Hamann, Humboldt) ainsi que du tournant ontologique de l’herméneutique contemporaine (Heidegger, Gadamer, Ricoeur). Plus précisément, cette thèse permet d’expliquer pourquoi le tournant ontologique de l’herméneutique ne nous conduit pas au-delà de la tradition expressiviste, mais demeure un tournant au sein même de l’expressivisme. Notre objectif est de montrer, en ce sens, que la « subtilité » spécifique des langages philosophiques modernes devrait être comprise chez Taylor à partir de son interprétation originale de la sécularisation de l’occident chrétien.