Traitement du cancer pulmonaire non à petites cellules par radiothérapie stéréotaxique d’ablation

Les néoplasies pulmonaires demeurent la première cause de décès par cancer au Québec représentant près de 6000 décès par année. Au cours des dernières années, la radiothérapie stéréotaxique d’ablation (SABR) s’est imposée comme un traitement alternatif à la résection anatomique pour les patients inopérables atteints d’un cancer pulmonaire non à petites cellules de stade précoce. Il s’agit d’une modalité de traitement qui permet d’administrer des doses élevées, typiquement 30-60 Gy en 1-8 fractions, dans le but de cibler précisément le volume de traitement tout en épargnant les tissus sains. Le Centre Hospitalier de l’Université de Montréal s’est muni en 2009 d’un appareil de SABR de fine pointe, le CyberKnife™ (CK), un accélérateur linéaire produisant un faisceau de photons de 6 MV dirigé par un bras robotisé, permettant d’administrer des traitements non-coplanaires avec une précision infra-millimétrique. Ce mémoire est dédié à la caractérisation de certains enjeux cliniques et physiques associés au traitement par CK. Il s’articule autour de deux articles scientifiques revus par les pairs. D’une part, une étude prospective clinique présentant les avantages de la SABR pulmonaire, une technique qui offre un excellent contrôle tumoral à long terme et aide au maintien de la qualité de vie et de la fonction pulmonaire. D’autre part, une étude de physique médicale illustrant les limites de l’acquisition d’images tomodensitométriques en auto-rétention respiratoire lors de la planification de traitement par CK.

Role of the cotransporter KCC2 in cortical excitatory synapse development and febrile seizure susceptibility

Le co-transporteur KCC2 spécifique au potassium et chlore a pour rôle principal de réduire la concentration intracellulaire de chlore, entraînant l’hyperpolarisation des courants GABAergic l’autorisant ainsi à devenir inhibiteur dans le cerveau mature. De plus, il est aussi impliqué dans le développement des synapses excitatrices, nommées aussi les épines dendritiques. Le but de notre projet est d’étudier l’effet des modifications concernant l'expression et la fonction de KCC2 dans le cortex du cerveau en développement dans un contexte de convulsions précoces. Les convulsions fébriles affectent environ 5% des enfants, et ce dès la première année de vie. Les enfants atteints de convulsions fébriles prolongées et atypiques sont plus susceptibles à développer l’épilepsie. De plus, la présence d’une malformation cérébrale prédispose au développement de convulsions fébriles atypiques, et d’épilepsie du lobe temporal. Ceci suggère que ces pathologies néonatales peuvent altérer le développement des circuits neuronaux irréversiblement. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent ces effets ne sont pas encore compris. Nous avons pour but de comprendre l'impact des altérations de KCC2 sur la survenue des convulsions et dans la formation des épines dendritiques. Nous avons étudié KCC2 dans un modèle animal de convulsions précédemment validé, qui combine une lésion corticale à P1 (premier jour de vie postnatale), suivie d'une convulsion induite par hyperthermie à P10 (nommés rats LHS). À la suite de ces insultes, 86% des rats mâles LHS développent l’épilepsie à l’âge adulte, au même titre que des troubles d’apprentissage. À P20, ces animaux presentent une augmentation de l'expression de KCC2 associée à une hyperpolarisation du potentiel de réversion de GABA. De plus, nous avons observé des réductions dans la taille des épines dendritiques et l'amplitude des courants post-synaptiques excitateurs miniatures, ainsi qu’un déficit de mémoire spatial, et ce avant le développement des convulsions spontanées. Dans le but de rétablir les déficits observés chez les rats LHS, nous avons alors réalisé un knock-down de KCC2 par shARN spécifique par électroporation in utero. Nos résultats ont montré une diminution de la susceptibilité aux convulsions due à la lésion corticale, ainsi qu'une restauration de la taille des épines. Ainsi, l’augmentation de KCC2 à la suite d'une convulsion précoce, augmente la susceptibilité aux convulsions modifiant la morphologie des épines dendritiques, probable facteur contribuant à l’atrophie de l’hippocampe et l’occurrence des déficits cognitifs. Le deuxième objectif a été d'inspecter l’effet de la surexpression précoce de KCC2 dans le développement des épines dendritiques de l’hippocampe. Nous avons ainsi surexprimé KCC2 aussi bien in vitro dans des cultures organotypiques d’hippocampe, qu' in vivo par électroporation in utero. À l'inverse des résultats publiés dans le cortex, nous avons observé une diminution de la densité d’épines dendritiques et une augmentation de la taille des épines. Afin de confirmer la spécificité du rôle de KCC2 face à la région néocorticale étudiée, nous avons surexprimé KCC2 dans le cortex par électroporation in utero. Cette manipulation a eu pour conséquences d’augmenter la densité et la longueur des épines synaptiques de l’arbre dendritique des cellules glutamatergiques. En conséquent, ces résultats ont démontré pour la première fois, que les modifications de l’expression de KCC2 sont spécifiques à la région affectée. Ceci souligne les obstacles auxquels nous faisons face dans le développement de thérapie adéquat pour l’épilepsie ayant pour but de moduler l’expression de KCC2 de façon spécifique.

Biomarqueurs pronostiques dans le cancer de la prostate : mieux prédire pour mieux traiter

Le cancer de la prostate (CP) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué en Amérique du Nord et est au troisième rang en termes de létalité chez les hommes. Suite aux traitements de première ligne, 20 à 30% des patients diagnostiqués avec un cancer localisé auront une récidive biochimique de la maladie. La déplétion androgénique mène fréquemment au développement du stade de résistance à la castration (RC). Ce dernier est associé avec une augmentation de la morbidité (métastases osseuses) et de la mortalité avec une survie moyenne inférieure à deux ans. L’évolution du CP est très hétérogène dans la population et il n’existe actuellement aucun biomarqueur pronostique permettant d’identifier les patients à risque de récurrence biochimique, de métastases osseuses et de développement d’une résistance à la castration. De nombreuses études ont démontré que les cytokines inflammatoires IL-6 et IL-8 jouent un rôle dans la pathogénèse du CP, notamment dans le développement de la résistance à la castration. Par ailleurs, les niveaux sériques élevés de ces cytokines ont été associés à un mauvais pronostic. Précédemment, notre laboratoire a démontré in vitro que la protéine IKKε entraîne une augmentation de la sécrétion de ces cytokines dans les cellules du CP et qu’elle est exprimée davantage dans les tissus de cancers plus avancés. Le premier objectif du présent mémoire fut d’évaluer dans des tissus humains la corrélation d’IKKε, IL-6 et IL-8 avec des paramètres cliniques. Nos résultats soulignent le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique de récurrence biochimique et de métastases osseuses. Nous n’avons trouvé aucune association entre IL-6/IL-8 et les paramètres cliniques inclus dans l’étude. Le second objectif de ce projet fut d’évaluer la coexpression de ces trois molécules dans l’épithélium du CP. Nos résultats confirment les observations in vitro en mettant en évidence une forte association entre l’expression d’IKKε, IL-6 et IL-8. Le troisième objectif fut d’évaluer la relation entre les niveaux sériques et tissulaires d’IL-6 et d’IL-8. Aucune relation significative n’a été établie, suggérant que les cytokines sériques ne sont pas uniquement d’origine prostatique. En conclusion, mon projet de maîtrise aura permis de préciser le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique et de valider pour la première fois dans des tissus humains sa co-expression avec les cytokines IL-6 et IL-8, dont le rôle dans la pathogénèse de la maladie est bien établi. Une étude plus exhaustive des voies de signalisation d’IKKε reste d’intérêt pour élucider notamment les mécanismes par lesquels IKKε stimule la production de cytokines et par quels moyens cette protéine pourrait être impliquée dans le développement d’un état résistant à la castration.

Les pratiques d’intervention policières auprès des personnes en crise ou atteintes de troubles mentaux : le cas des agents de réponse en intervention de crise du Service de police de la Ville de Montréal

Cette recherche porte sur les pratiques d’intervention des agents de réponse en intervention de crise (RIC), de leur partenaire fixe et des agents en attente de la formation du Service de police de la Ville de Montréal (SPVM) auprès des personnes en crise ou atteintes de troubles mentaux. Les agents RIC sont des patrouilleurs de première ligne qui ont reçu une formation complète sur les principes d’intervention en contexte de crise ou de santé mentale. Ce modèle de réponse spécialisée est une solution proactive qui a pour but d’améliorer l’action policière en situation de crise et de veiller à une meilleure prise en charge de ces personnes par les ressources institutionnelles. La désinstitutionnalisation des soins et des services psychiatriques a eu pour effet une augmentation du nombre de personnes atteintes de troubles mentaux dans la communauté. Par conséquent, cet accroissement a engendré des rapports plus fréquents entre les services policiers et cette clientèle. Les interventions en contexte de crise ou de santé mentale sont particulières et complexes, de même qu’elles requièrent un niveau supérieur de compréhension des crises humaines. Les autorités policières ont admis que ces interventions représentent une part significative de leur travail et que la formation policière traditionnelle ne les prépare pas suffisamment pour intervenir adéquatement auprès de cette population. En réponse à ces considérations et dans l’objectif d’améliorer leur capacité d’agir, les forces policières se sont dotées de modèles de réponse policière spécialisée en intervention de crise. L’approche la plus répandue est l’équipe d’intervention de crise (« crisis intervention team » ou « CIT »), aussi appelée le modèle de Memphis. Il existe plusieurs variantes de ce modèle, mais les composantes principales, c’est-à-dire la formation avancée et la consolidation d’un partenariat avec le système de santé demeurent dans l’ensemble de ces structures. L’objectif de cette recherche consiste à sonder les perceptions des agents RIC, de leur partenaire fixe et des agents en attente de la formation afin de comprendre et de contraster leurs visions et leurs pratiques d’intervention en contexte de crise ou de santé mentale. Chaque groupe a apporté des précisions intéressantes. Nous avons conduit 12 entrevues qualitatives avec des policiers du SPVM. De façon générale, les participants rapportent que leurs pratiques d’intervention auprès des personnes en crise ou atteintes de troubles mentaux sont davantage ancrées dans une perspective de relation d’aide. Ils mentionnent également que la communication, l’écoute et la confiance doivent être privilégiées avant tout autre stratégie dans les situations qui les permettent et que la force doit être employée seulement lorsqu’elle est nécessaire, c’est-à-dire lorsque leur sécurité ou celle d’autrui est en péril ou lorsque la communication n’est pas possible. Puis, ils admettent que le recours à l’expertise des intervenants en santé mentale permet une analyse plus approfondie de la situation et de l’état mental de la personne visée par l’intervention. D’autre part, en ce qui concerne les limites de la formation policière traditionnelle, les candidats ont soulevé qu’il y a un manque de connaissances en matière de santé mentale ainsi qu’une difficulté associée à l’évaluation de l’état de la personne et du besoin de transport ont été soulevés. Sur le plan des apprentissages, les agents RIC disent avoir une compréhension plus globale de la problématique de santé mentale, de meilleures habiletés communicationnelles, une analyse plus approfondie de la situation, de plus grandes connaissances juridiques, une compréhension du fonctionnement des services hospitaliers ainsi qu’une appréciation particulière pour le partage de savoirs et les principes d’endiguement. Ils font part également de l’importance des rapports pour documenter l’évolution de l’état mental d’une personne et ils ajoutent que la dimension temporelle joue un rôle clé dans la résolution définitive de la problématique. Au sujet des partenaires, ils évoquent des retombées similaires. Toutefois, à la suite de la formation, ils reconnaissent davantage l’importance de leur rôle dans la sécurité de leur partenaire et ils y accordent dorénavant une attention marquée lors de ces interventions. Enfin, les agents non formés formulent des attentes relatives au développement d’outils et de compétences, ce qui leur sera rendu dans la formation RIC. Globalement, les agents RIC et les partenaires interviewés ont modifié leurs pratiques pour les arrimer avec la philosophie des interventions en contexte de crise ou de santé mentale. Ils ont également davantage confiance en leurs capacités et habiletés d’intervention auprès des personnes en crise ou atteintes de troubles mentaux grâce aux connaissances acquises dans la formation.

Biochemical mechanisms involved in pulmonary hypo-alveolarization induced by peroxides contaminating parenteral nutrition in newborn guinea pig

La dysplasie broncho-pulmonaire (DBP), caractérisée par un défaut de l’alvéolarisation, est une complication pathologique associée à un stress oxydant chez le nouveau-né prématuré. La DBP est présente chez près de 50 % des nouveau-nés de moins de 29 semaines de gestation. La nutrition parentérale (NP) que ces nouveau-nés reçoivent pour cause d’immaturité gastro-intestinale est une source importante de stress oxydant. En effet, leur NP est contaminée par des peroxydes, dont l’ascorbylperoxyde qui est une forme peroxydée du déshydroascorbate. La génération des peroxydes est catalysée par la lumière ambiante. La photoprotection de la NP, quoique difficile d’application en clinique, est associée à une diminution de l’incidence de la DBP chez les enfants prématurés. Chez l’animal nouveau-né, la photoprotection de la NP est associée à un meilleur développement alvéolaire. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que l’ascorbylperoxide infusé avec la NP cause la perte d’alvéoles suite à une apoptose exagérée induite par l’oxydation du potentiel redox du glutathion. Cette oxydation du potentiel redox serait occasionnée par l’inhibition de la transformation hépatique de la méthionine en cystéine, menant à une diminution de la synthèse de glutathion au foie et dans les tissus tels que les poumons. La confirmation de cette hypothèse suggérera qu’un ajout de glutathion dans la NP permettra une meilleure détoxification de l’ascorbylperoxide par l’action de la glutathion peroxydase, et préviendra l’oxydation du potentiel redox et ainsi, la perte d'alvéoles par apoptose. Objectifs : Le but de mon projet de recherche est de comprendre les mécanismes biochimiques liant la NP et le développement de la DBP chez le nouveau-né prématuré et de proposer une alternative nutritionnelle prévenant le développement de cette complication fréquemment observée dans cette population. Les objectifs spécifiques sont : 1) d’évaluer l’impact, au poumon, de l’infusion de l’ascorbylperoxyde sur l’axe métabolique potentiel redox du glutathion - apoptose - le développement alvéolaire; 2) d’étudier l’impact de l’ascorbylperoxyde et du potentiel redox sur l’activité hépatique de la méthionine adénosyltransférase (MAT), première enzyme de la cascade métabolique transformant la méthionine en cystéine; et 3) de tenter de prévenir l’impact négatif de la NP ou de l’infusion d’ascorbylperoxyde sur le poumon en améliorant le statut en glutathion. Méthodes: Par un cathéter fixé dans la jugulaire, des cochons d’Inde de trois jours de vie (n = 8 par groupe) ont reçu en continu durant 4 jours une NP ou une solution de base (dextrose + NaCl) enrichie des différentes molécules à l’essai. Le premier objectif a été atteint en enrichissant la solution de base en ascorbylperoxyde à 0, 20, 60 et 180 μM. Ces solutions contenaient ou non 350 μM H2O2 pour se rapprocher des conditions cliniques. Le second objectif a été atteint en investiguant les mécanismes d’inhibition de la MAT dans des animaux infusés ou non avec des solutions contenant la solution de base, des peroxydes, du glutathion et la NP (dextrose + acides aminés + multivitamines + lipides). Le troisième objectif a été atteint en ajoutant ou non à une solution d’ascorbylperoxide ou à la NP 10 μM de glutathion (GSSG), afin d’obtenir une concentration plasmatique normale de glutathion. Après 4 jours, les poumons étaient prélevés et traités pour la détermination de GSH et GSSG par électrophorèse capillaire, le potentiel redox était calculé selon l'équation de Nernst et le niveau de caspase-3 actif (marqueur d’apoptose) par Western blot et l’index d’alvéolarisation quantifié par le nombre d’interceptes entre des structures histologiques et une droite calibrée. Les données étaient comparées par ANOVA, les effets étaient considérés comme significatifs si le p était inférieur à 0,05. Résultats: L’infusion de l’ascorbylperoxyde, indépendamment du H2O2, a induit une hypoalvéolarisation, une activation de la caspase-3 et une oxydation du potentiel redox de manière dose-dépendante. Ces effets ont été empêchés par l’ajout de GSSG à la NP ou à la solution d’ascorbylperoxyde (180 M). L’ascorbylperoxyde et le H2O2 ont inhibé l’activité de MAT tandis qu’elle était linéairement modulée par la valeur du potentiel redox hépatique. Conclusion : Nos résultats suggèrent que l’ascorbylperoxyde est l’agent actif de la NP conduisant au développement de la DBP. Ainsi la correction des bas niveaux de glutathion induits par les peroxydes de la NP favorise la détoxification des peroxydes et la correction du potentiel redox pulmonaire ; ce qui a protégé les poumons des effets délétères de la NP en outrepassant l’inhibition de la MAT hépatique. Nos résultats sont d'une grande importance car ils donnent de l'espoir pour une prévention possible de la DBP.

Nietzsche, la pulsion, l’histoire

Cette étude vise à comprendre le rôle de l’histoire dans la philosophie de Nietzsche et à faire ressortir son lien étroit avec l’articulation du corps vivant comme fil conducteur philosophique. Notre objectif principal est de montrer comment cette philosophie aphoristique a su maintenir les préoccupations historiographiques de jeunesse en permutant leur sens à l’aune de la pulsionnalité interprétative du corps. Prenant notre départ des considérations critiques écrites lors de son professorat à Bâle, nous démontrons que le sens historique se manifeste alors comme une sensibilité historique déterminée par une saisie intuitive, mais existentiellement difficile, du passé. Nous procédons ensuite à décrire comment le renouveau philosophique de sa période intermédiaire peut être vu comme une réduction pathologique de l’histoire de la métaphysique qui emprunte ses éléments critiques au scepticisme de Michel de Montaigne, à l’évolutionnisme naissant et au développement du néo-kantisme. Cette réduction, qui ramène l’expression des valeurs morales et métaphysiques au corps vécu (Leib). Par sa déconstruction de la subjectivité au profit d’une réalité pulsionnelle primordiale, mais irréductible, nous démontrons ensuite comment Nietzsche a su réinterpréter l’hérédité biologique comme une mémoire physiologique incorporée dont l’expression première est la reconduction de la notion d’espèce à celle de type. Enfin, par un retour à la sensibilité historique et notre analyse du phénomène historique en tant que tel, nous proposons de comprendre l’articulation ultime de la philosophie nietzschéenne comme une philosophie historique qui ne cherche pas à comprendre ou à expliquer le devenir, mais en opérer la synthèse par le truchement de « l’instant décisif ».

Tabagisme et défavorisation de quartier : étude exploratoire des expériences de stigmatisation chez les jeunes femmes

La prévalence du tabagisme a diminué dans les dernières décennies, mais les inégalités sociales reliées au tabagisme s’accentuent. Les stratégies de dénormalisation du tabagisme ont amené la stigmatisation des fumeurs. Le lien entre celle-ci et la défavorisation de quartier est mal compris. Cette étude qualitative a comparé les expériences de stigmatisation de quinze jeunes femmes fumeuses dont la moitié vivait dans des quartiers très défavorisés de Montréal et l’autre moitié résidait dans les quartiers les moins défavorisés. Dans ces derniers, stigmatiser les fumeurs fait partie de la norme. Le tabagisme est vu comme un symbole de pauvreté, entraînant l’utilisation de stratégies pour se distancer du stigma. Dans les quartiers défavorisés, les participantes rapportaient une stigmatisation basée sur le genre et elles tentaient d’y échapper en se cachant pour fumer. Les résultats mettent en lumière les effets non attendus des politiques anti-tabac et pourraient contribuer au développement de politiques plus équitables.

Processus de traduction et institutionnalisation d’outils de régulation basés sur les connaissances dans l’enseignement primaire en Belgique

Depuis une quinzaine d’années, on assiste en Belgique francophone au développement d’une politique d’évaluation externe des écoles. Notre étude analyse la réception de cette politique par les acteurs locaux (directeurs et enseignants d’écoles primaires) et intermédiaires (inspecteurs) et montre comment les outils de régulation basés sur les connaissances mis en place par ces acteurs affectent la réception et la légitimité de la politique d’évaluation dans son ensemble. À l’aide de la sociologie de la traduction (Callon & Latour) et de la théorie néoinstitutionnaliste, nous comparons deux modes de construction et de mise en oeuvre de cette politique dans deux zones d’inspection. Dans la première, le dispositif repose pour l’essentiel sur la bureaucratie, tandis que dans la seconde la politique est construite par un réseau d’acteurs locaux et intermédiaires. Nous montrons que 1) les rôles et les stratégies des acteurs intermédiaires diffèrent considérablement ; 2) les différences constatées dans la construction de la politique d’évaluation (co-construction des outils par un réseau d’acteurs intermédiaires d’un côté, mise en oeuvre hiérarchique et bureaucratique de l’autre) sont liées aux différents effets des outils de régulation sur les pratiques des enseignants et sur la légitimité de cette politique.

Improving the use of G-CSF during chemotherapy using physiological mathematical modelling : a quantitative systems pharmacology approach

La diminution des doses administrées ou même la cessation complète d'un traitement chimiothérapeutique est souvent la conséquence de la réduction du nombre de neutrophiles, qui sont les globules blancs les plus fréquents dans le sang. Cette réduction dans le nombre absolu des neutrophiles, aussi connue sous le nom de myélosuppression, est précipitée par les effets létaux non spécifiques des médicaments anti-cancéreux, qui, parallèlement à leur effet thérapeutique, produisent aussi des effets toxiques sur les cellules saines. Dans le but d'atténuer cet impact myélosuppresseur, on administre aux patients un facteur de stimulation des colonies de granulocytes recombinant humain (rhG-CSF), une forme exogène du G-CSF, l'hormone responsable de la stimulation de la production des neutrophiles et de leurs libération dans la circulation sanguine. Bien que les bienfaits d'un traitement prophylactique avec le G-CSF pendant la chimiothérapie soient bien établis, les protocoles d'administration demeurent mal définis et sont fréquemment déterminés ad libitum par les cliniciens. Avec l'optique d'améliorer le dosage thérapeutique et rationaliser l'utilisation du rhG-CSF pendant le traitement chimiothérapeutique, nous avons développé un modèle physiologique du processus de granulopoïèse, qui incorpore les connaissances actuelles de pointe relatives à la production des neutrophiles des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. À ce modèle physiologique, nous avons intégré des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) de deux médicaments: le PM00104 (Zalypsis®), un médicament anti-cancéreux, et le rhG-CSF (filgrastim). En se servant des principes fondamentaux sous-jacents à la physiologie, nous avons estimé les paramètres de manière exhaustive sans devoir recourir à l'ajustement des données, ce qui nous a permis de prédire des données cliniques provenant de 172 patients soumis au protocol CHOP14 (6 cycles de chimiothérapie avec une période de 14 jours où l'administration du rhG-CSF se fait du jour 4 au jour 13 post-chimiothérapie). En utilisant ce modèle physio-PK/PD, nous avons démontré que le nombre d'administrations du rhG-CSF pourrait être réduit de dix (pratique actuelle) à quatre ou même trois administrations, à condition de retarder le début du traitement prophylactique par le rhG-CSF. Dans un souci d'applicabilité clinique de notre approche de modélisation, nous avons investigué l'impact de la variabilité PK présente dans une population de patients, sur les prédictions du modèle, en intégrant des modèles PK de population (Pop-PK) des deux médicaments. En considérant des cohortes de 500 patients in silico pour chacun des cinq scénarios de variabilité plausibles et en utilisant trois marqueurs cliniques, soient le temps au nadir des neutrophiles, la valeur du nadir, ainsi que l'aire sous la courbe concentration-effet, nous avons établi qu'il n'y avait aucune différence significative dans les prédictions du modèle entre le patient-type et la population. Ceci démontre la robustesse de l'approche que nous avons développée et qui s'apparente à une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP). Motivés par l'utilisation du rhG-CSF dans le traitement d'autres maladies, comme des pathologies périodiques telles que la neutropénie cyclique, nous avons ensuite soumis l'étude du modèle au contexte des maladies dynamiques. En mettant en évidence la non validité du paradigme de la rétroaction des cytokines pour l'administration exogène des mimétiques du G-CSF, nous avons développé un modèle physiologique PK/PD novateur comprenant les concentrations libres et liées du G-CSF. Ce nouveau modèle PK a aussi nécessité des changements dans le modèle PD puisqu’il nous a permis de retracer les concentrations du G-CSF lié aux neutrophiles. Nous avons démontré que l'hypothèse sous-jacente de l'équilibre entre la concentration libre et liée, selon la loi d'action de masse, n'est plus valide pour le G-CSF aux concentrations endogènes et mènerait en fait à la surestimation de la clairance rénale du médicament. En procédant ainsi, nous avons réussi à reproduire des données cliniques obtenues dans diverses conditions (l'administration exogène du G-CSF, l'administration du PM00104, CHOP14). Nous avons aussi fourni une explication logique des mécanismes responsables de la réponse physiologique aux deux médicaments. Finalement, afin de mettre en exergue l’approche intégrative en pharmacologie adoptée dans cette thèse, nous avons démontré sa valeur inestimable pour la mise en lumière et la reconstruction des systèmes vivants complexes, en faisant le parallèle avec d’autres disciplines scientifiques telles que la paléontologie et la forensique, où une approche semblable a largement fait ses preuves. Nous avons aussi discuté du potentiel de la pharmacologie quantitative des systèmes appliquées au développement du médicament et à la médecine translationnelle, en se servant du modèle physio-PK/PD que nous avons mis au point.

Cogestion des ressources naturelles : une approche structurale pour quantifier la contribution des réseaux d'acteurs à la résilience des systèmes socio-écologiques

Alors que les activités anthropiques font basculer de nombreux écosystèmes vers des régimes fonctionnels différents, la résilience des systèmes socio-écologiques devient un problème pressant. Des acteurs locaux, impliqués dans une grande diversité de groupes — allant d’initiatives locales et indépendantes à de grandes institutions formelles — peuvent agir sur ces questions en collaborant au développement, à la promotion ou à l’implantation de pratiques plus en accord avec ce que l’environnement peut fournir. De ces collaborations répétées émergent des réseaux complexes, et il a été montré que la topologie de ces réseaux peut améliorer la résilience des systèmes socio-écologiques (SSÉ) auxquels ils participent. La topologie des réseaux d’acteurs favorisant la résilience de leur SSÉ est caractérisée par une combinaison de plusieurs facteurs : la structure doit être modulaire afin d’aider les différents groupes à développer et proposer des solutions à la fois plus innovantes (en réduisant l’homogénéisation du réseau), et plus proches de leurs intérêts propres ; elle doit être bien connectée et facilement synchronisable afin de faciliter les consensus, d’augmenter le capital social, ainsi que la capacité d’apprentissage ; enfin, elle doit être robuste, afin d’éviter que les deux premières caractéristiques ne souffrent du retrait volontaire ou de la mise à l’écart de certains acteurs. Ces caractéristiques, qui sont relativement intuitives à la fois conceptuellement et dans leur application mathématique, sont souvent employées séparément pour analyser les qualités structurales de réseaux d’acteurs empiriques. Cependant, certaines sont, par nature, incompatibles entre elles. Par exemple, le degré de modularité d’un réseau ne peut pas augmenter au même rythme que sa connectivité, et cette dernière ne peut pas être améliorée tout en améliorant sa robustesse. Cet obstacle rend difficile la création d’une mesure globale, car le niveau auquel le réseau des acteurs contribue à améliorer la résilience du SSÉ ne peut pas être la simple addition des caractéristiques citées, mais plutôt le résultat d’un compromis subtil entre celles-ci. Le travail présenté ici a pour objectifs (1), d’explorer les compromis entre ces caractéristiques ; (2) de proposer une mesure du degré auquel un réseau empirique d’acteurs contribue à la résilience de son SSÉ ; et (3) d’analyser un réseau empirique à la lumière, entre autres, de ces qualités structurales. Cette thèse s’articule autour d’une introduction et de quatre chapitres numérotés de 2 à 5. Le chapitre 2 est une revue de la littérature sur la résilience des SSÉ. Il identifie une série de caractéristiques structurales (ainsi que les mesures de réseaux qui leur correspondent) liées à l’amélioration de la résilience dans les SSÉ. Le chapitre 3 est une étude de cas sur la péninsule d’Eyre, une région rurale d’Australie-Méridionale où l’occupation du sol, ainsi que les changements climatiques, contribuent à l’érosion de la biodiversité. Pour cette étude de cas, des travaux de terrain ont été effectués en 2010 et 2011 durant lesquels une série d’entrevues a permis de créer une liste des acteurs de la cogestion de la biodiversité sur la péninsule. Les données collectées ont été utilisées pour le développement d’un questionnaire en ligne permettant de documenter les interactions entre ces acteurs. Ces deux étapes ont permis la reconstitution d’un réseau pondéré et dirigé de 129 acteurs individuels et 1180 relations. Le chapitre 4 décrit une méthodologie pour mesurer le degré auquel un réseau d’acteurs participe à la résilience du SSÉ dans lequel il est inclus. La méthode s’articule en deux étapes : premièrement, un algorithme d’optimisation (recuit simulé) est utilisé pour fabriquer un archétype semi-aléatoire correspondant à un compromis entre des niveaux élevés de modularité, de connectivité et de robustesse. Deuxièmement, un réseau empirique (comme celui de la péninsule d’Eyre) est comparé au réseau archétypique par le biais d’une mesure de distance structurelle. Plus la distance est courte, et plus le réseau empirique est proche de sa configuration optimale. La cinquième et dernier chapitre est une amélioration de l’algorithme de recuit simulé utilisé dans le chapitre 4. Comme il est d’usage pour ce genre d’algorithmes, le recuit simulé utilisé projetait les dimensions du problème multiobjectif dans une seule dimension (sous la forme d’une moyenne pondérée). Si cette technique donne de très bons résultats ponctuellement, elle n’autorise la production que d’une seule solution parmi la multitude de compromis possibles entre les différents objectifs. Afin de mieux explorer ces compromis, nous proposons un algorithme de recuit simulé multiobjectifs qui, plutôt que d’optimiser une seule solution, optimise une surface multidimensionnelle de solutions. Cette étude, qui se concentre sur la partie sociale des systèmes socio-écologiques, améliore notre compréhension des structures actorielles qui contribuent à la résilience des SSÉ. Elle montre que si certaines caractéristiques profitables à la résilience sont incompatibles (modularité et connectivité, ou — dans une moindre mesure — connectivité et robustesse), d’autres sont plus facilement conciliables (connectivité et synchronisabilité, ou — dans une moindre mesure — modularité et robustesse). Elle fournit également une méthode intuitive pour mesurer quantitativement des réseaux d’acteurs empiriques, et ouvre ainsi la voie vers, par exemple, des comparaisons d’études de cas, ou des suivis — dans le temps — de réseaux d’acteurs. De plus, cette thèse inclut une étude de cas qui fait la lumière sur l’importance de certains groupes institutionnels pour la coordination des collaborations et des échanges de connaissances entre des acteurs aux intérêts potentiellement divergents.

La synthèse philosophico-juridique de V.S. Soloviev : élaboration et mise en œuvre d’un cadre théorique

Vladimir S. Soloviev (1853-1900) était un philosophe russe, poète et dissident de la période prérévolutionnaire. Comme celle de beaucoup de ses contemporains prérévolutionnaires russes, la pensée de Soloviev fut constamment sollicitée par la réfection imminente de l’État russe dans un futur très proche. Dans le contexte de cette époque, un examen des fondements théoriques du système juridique était peut-être inévitable. Néanmoins, dans la pensée russe, c’est seulement avec Soloviev que le droit cessa d’être un sujet spécialisé dans le domaine de l’administration, ne concernant guère les grands enjeux de société, et devint intimement lié au développement même de la philosophie morale et sociale. Au sein du projet philosophique systématique que propose Soloviev, le concept de l’unitotalité est envahissant, en termes épistémologique et social. Une pierre d’assise également fondamentale est le concept philosophico-religieux de la divino-humanité, à travers lequel la source de la dignité humaine est ultimement exprimée. La philosophie juridique de Soloviev, contenue pour l’essentiel dans un traité intitulé La Justification du bien : essai de philosophie morale (1897), a pour principal objet l’interaction entre le droit et la morale. Alors que l’objet et la portée du droit peuvent être directement déduits de principes moraux, le droit ne peut pas coïncider exactement avec la morale, compte tenu de son caractère plus limité, fini et coercitif. Pour Soloviev, le droit doit imposer un niveau minimum du bien en fournissant les conditions de base (par ex. la primauté du droit, le droit à une existence digne, la liberté de conscience) pour le libre développement des facultés humaines sans transposer directement en lui la plénitude complète du bien. La principale motivation de Soloviev réside dans la prémisse théologique sous-jacente que le bien ne peut jamais être complètement subsumé sauf par un acte conscient de liberté personnelle. En tandem, Soloviev souligne le rôle progressiste de l’État pour favoriser le libre perfectionnement humain. En tant que tel, Soloviev nous fournit certaines voies innovatrices dans le façonnement de la relation tant théorique que pratique entre le droit et la religion. À l’encontre d’un compromis entre objets, c’est-à-dire un arrangement de type interculturel situé entre fragmentation culturelle (multiculturalisme idéologique) et assimilation antireligieuse (laïcité militante), l’analyse de Soloviev présente la nécessité d’une conciliation temporelle, dans une perspective historique beaucoup plus large, où la laïcité est considérée non pas comme une finalité ontologique en soi, figée dans le temps, mais comme un moyen au service d’une destinée humaine en cours d’actualisation. Le cadre philosophico-juridique de Soloviev peut être utilement mis en dialogue avec des auteurs contemporains comme Stephen L. Carter, Charles Taylor, John Witte Jr, Ronald Dworkin et Jürgen Habermas. La contribution potentielle de Soloviev sur la place de la religion dans la société russe contemporaine est également mentionnée, avec un accent particulier sur le réexamen critique de l’héritage durable de la notion byzantine de la symphonie entre l’Église et l’État. Enfin, une théorie du fédéralisme inspirée par Soloviev est développée en appliquant, sur une base comparative, des avancées théoriques dans le domaine de l’histoire juridique global à l’évolution constitutionnelle du Canada et d’Israël.

Traitement des émotions évoquées par les expressions faciales, vocales et musicales à la suite d’un traumatisme craniocérébral

Le traitement des émotions joue un rôle essentiel dans les relations interpersonnelles. Des déficits dans la reconnaissance des émotions évoquées par les expressions faciales et vocales ont été démontrés à la suite d’un traumatisme craniocérébral (TCC). Toutefois, la majorité des études n’ont pas différencié les participants selon le niveau de gravité du TCC et n’ont pas évalué certains préalables essentiels au traitement émotionnel, tels que la capacité à percevoir les caractéristiques faciales et vocales, et par le fait même, la capacité à y porter attention. Aucune étude ne s’est intéressée au traitement des émotions évoquées par les expressions musicales, alors que la musique est utilisée comme méthode d’intervention afin de répondre à des besoins de prise en charge comportementale, cognitive ou affective chez des personnes présentant des atteintes neurologiques. Ainsi, on ignore si les effets positifs de l’intervention musicale sont basés sur la préservation de la reconnaissance de certaines catégories d’émotions évoquées par les expressions musicales à la suite d’un TCC. La première étude de cette thèse a évalué la reconnaissance des émotions de base (joie, tristesse, peur) évoquées par les expressions faciales, vocales et musicales chez quarante et un adultes (10 TCC modéré-sévère, 9 TCC léger complexe, 11 TCC léger simple et 11 témoins), à partir de tâches expérimentales et de tâches perceptuelles contrôles. Les résultats suggèrent un déficit de la reconnaissance de la peur évoquée par les expressions faciales à la suite d’un TCC modéré-sévère et d’un TCC léger complexe, comparativement aux personnes avec un TCC léger simple et sans TCC. Le déficit n’est pas expliqué par un trouble perceptuel sous-jacent. Les résultats montrent de plus une préservation de la reconnaissance des émotions évoquées par les expressions vocales et musicales à la suite d’un TCC, indépendamment du niveau de gravité. Enfin, malgré une dissociation observée entre les performances aux tâches de reconnaissance des émotions évoquées par les modalités visuelle et auditive, aucune corrélation n’a été trouvée entre les expressions vocales et musicales. La deuxième étude a mesuré les ondes cérébrales précoces (N1, N170) et plus tardives (N2) de vingt-cinq adultes (10 TCC léger simple, 1 TCC léger complexe, 3 TCC modéré-sévère et 11 témoins), pendant la présentation d’expressions faciales évoquant la peur, la neutralité et la joie. Les résultats suggèrent des altérations dans le traitement attentionnel précoce à la suite d’un TCC, qui amenuisent le traitement ultérieur de la peur évoquée par les expressions faciales. En somme, les conclusions de cette thèse affinent notre compréhension du traitement des émotions évoquées par les expressions faciales, vocales et musicales à la suite d’un TCC selon le niveau de gravité. Les résultats permettent également de mieux saisir les origines des déficits du traitement des émotions évoquées par les expressions faciales à la suite d’un TCC, lesquels semblent secondaires à des altérations attentionnelles précoces. Cette thèse pourrait contribuer au développement éventuel d’interventions axées sur les émotions à la suite d’un TCC.

Pratiques parentales coercitives, anxiété et traitement de la peur chez les jeunes en bonne santé: corrélats neuronaux, biologiques, physiologiques et comportementaux

L’adversité tôt dans la vie est associée au développement de symptômes anxieux pouvant perdurer jusqu’à l’âge adulte (Casey et el, 2010, Pine 2003). Des études chez l’adulte suggèrent que ces liens pourraient être associés à des altérations du « circuit de la peur » qui inclut l’amygdale, l’hippocampe antérieur, l’insula et le cortex préfrontal (Marek, 2013, Etkin & Wager, 2007). Ceci a cependant peu été étudié chez les jeunes. L’objectif principal de cette thèse était de définir les corrélats comportementaux, physiologiques, biologiques et neuronaux du traitement de la peur chez les jeunes en bonne santé, en lien ou non avec un historique d’adversité -- sous la forme de pratiques parentales coercitives -- et d’anxiété. D’abord, puisque nous nous intéressions aux pratiques parentales coercitives chroniques, nous avons examiné leur évolution et facteurs de risque, en nous concentrant sur la période de 17 à 72 mois. Un total de 2045 dyades mère-enfant ont été incluses dans une analyse de courbe de croissance latente. Nous avons démontré que la coercition maternelle suit une évolution non linéaire durant cette période et atteint un sommet à 42 mois. Les facteurs de risque relatifs à l’enfant et à la mère, mesurés à 17 mois, permettent de prédire les niveaux de coercition à 42 mois. Finalement, les prédicteurs relatifs à l’enfant et l’efficacité maternelle prédisent l’évolution des pratiques parentales coercitives entre 17 et 72 mois. Ensuite, afin de définir une méthodologie solide pour étudier le traitement de la peur chez des jeunes, nous avons adapté une tâche développée par Lau et ses collaborateurs (2008), employant des visages féminins comme stimuli. Le sexe des participants et des visages employés comme stimuli pouvant potentiellement moduler le traitement de la peur (Kret & de Gelder, 2012; McClure, 2000), nous avons étudié leurs influences respectives sur les réponses électrodermales et subjectives de peur durant le conditionnement et l’extinction de la peur chez 117 jeunes. Nous avons démontré que les stimuli féminins suscitent des réponses davantage comparables entre les garçons et les filles que les stimuli masculins. De plus, nous avons observé un effet du « même sexe », caractérisé par un conditionnement différentiel uniquement face aux stimuli du même sexe que le participant. Finalement, nous avons exploré les différences individuelles et conjointes associées aux différents niveaux de pratiques parentales coercitives et d’anxiété en termes de réponses de peur et d’activité cérébrale, durant le conditionnement et l’extinction de la peur chez 84 jeunes. Nous avons démontré que la coercition est spécifiquement associée au fonctionnement du lobe temporal médian et aux interactions entre l’amygdale et l’insula, durant le conditionnement. Durant l’extinction, les niveaux d’anxiété étaient associés à des différences spécifiques d’activation du gyrus cingulaire antérieur (GCA) dorsal. Enfin, les pratiques parentales coercitives et l’anxiété interagissent et viennent moduler la connectivité fonctionnelle amygdale - GCA rostral, l’activation d’une sous-région du GCA dorsal et les réponses subjectives de peur. Ces résultats ajoutent une pièce au casse-tête des neurosciences développementales et fournissent des pistes intéressantes pour le développement d’interventions futures.

Evaluation use within a humanitarian non-governmental organization’s health care user-fee exemption program in West Africa

L’évaluation de l’action humanitaire (ÉAH) est un outil valorisé pour soutenir l’imputabilité, la transparence et l’efficience de programmes humanitaires contribuant à diminuer les inéquités et à promouvoir la santé mondiale. L’EAH est incontournable pour les parties prenantes de programme, les bailleurs de fonds, décideurs et intervenants souhaitant intégrer les données probantes aux pratiques et à la prise de décisions. Cependant, l’utilisation de l’évaluation (UÉ) reste incertaine, l’ÉAH étant fréquemment menée, mais inutilisé. Aussi, les conditions influençant l’UÉ varient selon les contextes et leur présence et applicabilité au sein d’organisations non-gouvernementales (ONG) humanitaires restent peu documentées. Les évaluateurs, parties prenantes et décideurs en contexte humanitaire souhaitant assurer l’UÉ pérenne détiennent peu de repères puisque rares sont les études examinant l’UÉ et ses conditions à long terme. La présente thèse tend à clarifier ces enjeux en documentant sur une période de deux ans l’UÉ et les conditions qui la détermine, au sein d’une stratégie d’évaluation intégrée au programme d’exemption de paiement des soins de santé d’une ONG humanitaire. L’objectif de ce programme est de faciliter l’accès à la santé aux mères, aux enfants de moins de cinq ans et aux indigents de districts sanitaires au Niger et au Burkina Faso, régions du Sahel où des crises alimentaires et économiques ont engendré des taux élevés de malnutrition, de morbidité et de mortalité. Une première évaluation du programme d’exemption au Niger a mené au développement de la stratégie d’évaluation intégrée à ce même programme au Burkina Faso. La thèse se compose de trois articles. Le premier présente une étude d’évaluabilité, étape préliminaire à la thèse et permettant de juger de sa faisabilité. Les résultats démontrent une logique cohérente et plausible de la stratégie d’évaluation, l’accessibilité de données et l’utilité d’étudier l’UÉ par l’ONG. Le second article documente l’UÉ des parties prenantes de la stratégie et comment celle-ci servit le programme d’exemption. L’utilisation des résultats fut instrumentale, conceptuelle et persuasive, alors que l’utilisation des processus ne fut qu’instrumentale et conceptuelle. Le troisième article documente les conditions qui, selon les parties prenantes, ont progressivement influencé l’UÉ. L’attitude des utilisateurs, les relations et communications interpersonnelles et l’habileté des évaluateurs à mener et à partager les connaissances adaptées aux besoins des utilisateurs furent les conditions clés liées à l’UÉ. La thèse contribue à l’avancement des connaissances sur l’UÉ en milieu humanitaire et apporte des recommandations aux parties prenantes de l’ONG.

Implication du domaine intracellulaire du précurseur de la protéine amyloïde dans la modulation de la plasticité synaptique

Alzheimer's disease is the most common type of dementia in the elderly; it is characterized by early deficits in learning and memory formation and ultimately leads to a generalised loss of higher cognitive functions. While amyloid beta (Aβ) and tau are traditionally associated with the development of Alzheimer disease, recent studies suggest that other factors, like the intracellular domain (APP-ICD) of the amyloid precursor protein (APP), could play a role. In this study, we investigated whether APP-ICD could affect synaptic transmission and synaptic plasticity in the hippocampus, which is involved in learning and memory processes. Our results indicated that overexpression of APP-ICD in hippocampal CA1 neurons leads to a decrease in evoked AMPA-receptor and NMDA-receptor dependent synaptic transmission. Our study demonstrated that this effect is specific for APP-ICD since its closest homologue APLP2-ICD did not reproduce this effect. In addition, APP-ICD blocks the induction of long term potentiation (LTP) and leads to increased of expression and facilitated induction of long term depression (LTD), while APLP2-ICD shows neither of these effects. Our study showed that this difference observed in synaptic transmission and plasticity between the two intracellular domains resides in the difference of one alanine in the APP-ICD versus a proline in the APLP2-ICD. Exchanging this critical amino-acid through point-mutation, we observed that APP(PAV)-ICD had no longer an effect on synaptic plasticity. We also demonstrated that APLP2(AAV)-ICD mimic the effect of APP-ICD in regards of facilitated LTD. Next we showed that the full length APP-APLP2-APP (APP with a substitution of the Aβ component for its homologous APLP2 part) had no effect on synaptic transmission or synaptic plasticity when compared to the APP-ICD. However, by activating caspase cleavage prior to induction of LTD or LTP, we observed an LTD facilitation and a block of LTP with APP-APLP2-APP, effects that were not seen with the full length APLP2 protein. APP is phosphorylated at threonine 668 (Thr668), which is localized directly after the aforementioned critical alanine and the caspase cleavage site in APP-APLP2-APP. Mutating this Thr668 for an alanine abolishes the effects on LTD and restores LTP induction. Finally, we showed that the facilitation of LTD with APP-APLP2-APP involves ryanodine receptor dependent calcium release from intracellular stores. Taken together, we propose the emergence of a new APP intracellular domain, which plays a critical role in the regulation of synaptic plasticity and by extension, could play a role in the development of memory loss in Alzheimer’s disease.