Modulation du système sympathique et du système rénine-angiotensine chez le patient insuffisant cardiaque : quantification de l'effet pharmacologique par l'épreuve d'effort sous-maximal

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La tagatose-1,6-bisphosphate aldolase et la fructose-1,6-bisphosphate aldolase de classe I : mécanisme et stéréospécificité

La tagatose-1,6-biphosphate aldolase de Streptococcus pyogenes est une aldolase qui fait preuve d'un remarquable manque de spécificité vis à vis de ses substrats. En effet, elle catalyse le clivage réversible du tagatose-1,6-bisphosphate (TBP), mais également du fructose-1,6-bisphosphate (FBP), du sorbose-1,6-bisphosphate et du psicose-1,6-bisphosphate, quatre stéréoisomères, en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et en glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P). Aldolase de classe I, qui donc catalyse sa réaction en formant un intermédiaire covalent obligatoire, ou base de Schiff, avec son susbtrat, la TBP aldolase de S. pyogenes partage 14 % d’identité avec l’enzyme modèle de cette famille, la FBP aldolase de muscle de mammifère. Bien que le mécanime catalytique de la FBP aldolase des mammifères ait été examiné en détails et qu’il soit approprié d’en tirer des renseignements quant à celui de la TBP aldolase, le manque singulier de stéréospécificité de cette dernière tant dans le sens du clivage que celui de la condensation n’est toujours pas éclairci. Afin de mettre à jour les caractéristiques du mécanisme enzymatique, une étude structurale de la TBP aldolase de S. pyogenes, un pathogène humain extrêmement versatile, a été entreprise. Elle a permis la résolution des structures de l’enzyme native et mutée, en complexe avec des subtrats et des inhibiteurs compétitifs, à des résolutions comprises entre 1.8 Å et 2.5 Å. Le trempage des cristaux de TBP aldolase native et mutante dans une solution saturante de FBP ou TBP a en outre permis de piéger un authentique intermédiaire covalent lié à la Lys205, la lysine catalytique. La determination des profils pH de la TBP aldolase native et mutée, entreprise afin d'évaluer l’influence du pH sur la réaction de clivage du FBP et TBP et ìdentifier le(s) résidu(s) impliqué(s), en conjonction avec les données structurales apportées par la cristallographie, ont permis d’identifier sans équivoque Glu163 comme résidu responsable du clivage. En effet, le mode de liaison sensiblement différent des ligands utilisés selon la stéréochimie en leur C3 et C4 permet à Glu163, équivalent à Glu187 dans la FBP aldolase de classe I, d’abstraire le proton sur l’hydroxyle du C4 et ainsi d’amorcer le clivage du lien C3-C4. L’étude du mécanimse inverse, celui de la condensation, grâce par exemple à la structure de l’enzyme native en complexe avec ses substrats à trois carbones le DHAP et le G3P, a en outre permis d’identifier un isomérisme du substrat G3P comme possible cause de la synthèse des isomères en C4 par cette enzyme. Ce résultat, ainsi que la decouverte d’un possible isomérisme cis-trans autour du lien C2-C3 de la base de Schiff formée avec le DHAP, identifié précedemment, permet de cerner presque complètement les particularités du mécanisme de cette enzyme et d’expliquer comment elle est capable de synthétiser les quatres stéréoisomères 3(S/R), 4(S/R). De plus, la résolution de ces structures a permis de mettre en évidence trois régions très mobiles de la protéine, ce qui pourrait être relié au rôle postulé de son isozyme chez S. pyogenes dans la régulation de l’expression génétique et de la virulence de la bactérie. Enfin, la résolution de la structure du mutant Lys229→Met de la FBP aldolase de muscle en complexe avec la forme cyclique du FBP, de même que des études cristallographiques sur le mutant équivalent Lys205→Met de la TBP aldolase de S. pyogenes et des expériences de calorimétrie ont permis d’identifier deux résidus particuliers, Ala31 et Asp33 chez la FBP aldolase, comme possible cause de la discrimination de cette enzyme contre les substrats 3(R) et 4(S), et ce par encombrement stérique des substrats cycliques. La cristallographie par rayons X et la cinétique enzymatique ont ainsi permis d'avancer dans l'élucidation du mécanisme et des propriétés structurales de cette enzyme aux caractéristiques particulières.

Sur les tests lisses d'ajustement dans le context des series chronologiques

La plupart des modèles en statistique classique repose sur une hypothèse sur la distribution des données ou sur une distribution sous-jacente aux données. La validité de cette hypothèse permet de faire de l’inférence, de construire des intervalles de confiance ou encore de tester la fiabilité du modèle. La problématique des tests d’ajustement vise à s’assurer de la conformité ou de la cohérence de l’hypothèse avec les données disponibles. Dans la présente thèse, nous proposons des tests d’ajustement à la loi normale dans le cadre des séries chronologiques univariées et vectorielles. Nous nous sommes limités à une classe de séries chronologiques linéaires, à savoir les modèles autorégressifs à moyenne mobile (ARMA ou VARMA dans le cas vectoriel). Dans un premier temps, au cas univarié, nous proposons une généralisation du travail de Ducharme et Lafaye de Micheaux (2004) dans le cas où la moyenne est inconnue et estimée. Nous avons estimé les paramètres par une méthode rarement utilisée dans la littérature et pourtant asymptotiquement efficace. En effet, nous avons rigoureusement montré que l’estimateur proposé par Brockwell et Davis (1991, section 10.8) converge presque sûrement vers la vraie valeur inconnue du paramètre. De plus, nous fournissons une preuve rigoureuse de l’inversibilité de la matrice des variances et des covariances de la statistique de test à partir de certaines propriétés d’algèbre linéaire. Le résultat s’applique aussi au cas où la moyenne est supposée connue et égale à zéro. Enfin, nous proposons une méthode de sélection de la dimension de la famille d’alternatives de type AIC, et nous étudions les propriétés asymptotiques de cette méthode. L’outil proposé ici est basé sur une famille spécifique de polynômes orthogonaux, à savoir les polynômes de Legendre. Dans un second temps, dans le cas vectoriel, nous proposons un test d’ajustement pour les modèles autorégressifs à moyenne mobile avec une paramétrisation structurée. La paramétrisation structurée permet de réduire le nombre élevé de paramètres dans ces modèles ou encore de tenir compte de certaines contraintes particulières. Ce projet inclut le cas standard d’absence de paramétrisation. Le test que nous proposons s’applique à une famille quelconque de fonctions orthogonales. Nous illustrons cela dans le cas particulier des polynômes de Legendre et d’Hermite. Dans le cas particulier des polynômes d’Hermite, nous montrons que le test obtenu est invariant aux transformations affines et qu’il est en fait une généralisation de nombreux tests existants dans la littérature. Ce projet peut être vu comme une généralisation du premier dans trois directions, notamment le passage de l’univarié au multivarié ; le choix d’une famille quelconque de fonctions orthogonales ; et enfin la possibilité de spécifier des relations ou des contraintes dans la formulation VARMA. Nous avons procédé dans chacun des projets à une étude de simulation afin d’évaluer le niveau et la puissance des tests proposés ainsi que de les comparer aux tests existants. De plus des applications aux données réelles sont fournies. Nous avons appliqué les tests à la prévision de la température moyenne annuelle du globe terrestre (univarié), ainsi qu’aux données relatives au marché du travail canadien (bivarié). Ces travaux ont été exposés à plusieurs congrès (voir par exemple Tagne, Duchesne et Lafaye de Micheaux (2013a, 2013b, 2014) pour plus de détails). Un article basé sur le premier projet est également soumis dans une revue avec comité de lecture (Voir Duchesne, Lafaye de Micheaux et Tagne (2016)).

Pour le maintien de la mémoire sociétale : la pertinence de l’évaluation à l’ère du numérique

Travail réalisé à l’EBSI, Université de Montréal, sous la direction de M. Yvon Lemay dans le cadre du cours SCI6112 – Évaluation des archives, à l'hiver 2016

Pierre Camille Le Moine, un archiviste des Lumières dans l’obscurité de l’évaluation à l’ère du numérique

Travail réalisé à l’EBSI, Université de Montréal, sous la direction de M. Yvon Lemay dans le cadre du cours SCI6112 – Évaluation des archives, à l'hiver 2016

La théorie sociale de la connaissance et la gestion du patrimoine documentaire à l’ère numérique

Les institutions de mémoire et de savoir (par exemple, les bibliothèques, les archives, les musées) font face à des défis importants dans leurs responsabilités d’assurer la pérennité du patrimoine documentaire à l’ère numérique. Citons la surabondance de l’information numérique, la possibilité de production, théoriquement illimitée, offerte aux individus comme aux groupes sociaux, les limites dans les capacités de stockage et de diffusion de l’information numérique qui sont à la disposition des institutions mandataires du patrimoine documentaire. De plus, il est apparu que les approches et les méthodes utilisées pour identifier, gérer, préserver et diffuser le patrimoine documentaire de la société canadienne dans un environnement analogique n’étaient transférables à un environnement numérique. Nous suggérons que la théorie sociale de la connaissance peut servir de base à une réflexion portant sur le développement d’une politique publique qui viserait à encadrer l’identification, la sélection, la gestion et la préservation du patrimoine documentaire d’une société à l'ère numérique. Nous définissons la problématique puis proposons des réponses à travers trois articles scientifiques. Les résultats indiquent que les connaissances et les pratiques professionnelles utilisées demeurent persistantes et limitent la formulation et l'application de nouveaux cadres théoriques, de politiques administratives et de techniques associés à l'identification et la sélection du patrimoine documentaire. Cette recherche propose un cadre conceptuel qui permet de développer des politiques publiques sur le patrimoine documentaire du Canada.

Inhibition de l'apoptose par inversion du rapport [Na⁺]ᵢ/[K⁺]ᵢ : preuve de l'existence de facteur(s) de transcription sensible(s) à la [Na⁺]ᵢ et rôle de la mortaline

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Atlas numérique tridimensionnel pour le dépistage des chirurgies laser de la cornée humaine

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Atlas numérique spatio-temporel des artères coronaires

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Simulation numérique des instabilités magnétohydrodynamiques dans les cuves de production de l'aluminium

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rythme et sujet : L'infini turbulent d'Henri Michaux

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude de l'association entre la fréquence cardiaque au repos et la survie

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effets de l'entraînement physique sur la tolérance à l'effort maximal, l'incompétence chronotrope et la fréquence cardiaque de récupération

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effet préventif de la milrinone inhalée chez les patients avec hypertension pulmonaire subissant une chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle : une approche pharmacométrique

La circulation extracorporelle (CEC) est une technique utilisée en chirurgie cardiaque effectuée des milliers de fois chaque jour à travers le monde. L’instabilité hémodynamique associée au sevrage de la CEC difficile constitue la principale cause de mortalité en chirurgie cardiaque et l’hypertension pulmonaire (HP) a été identifiée comme un des facteurs de risque les plus importants. Récemment, une hypothèse a été émise suggérant que l'administration prophylactique (avant la CEC) de la milrinone par inhalation puisse avoir un effet préventif et faciliter le sevrage de la CEC chez les patients atteints d’HP. Toutefois, cette indication et voie d'administration pour la milrinone n'ont pas encore été approuvées par les organismes réglementaires. Jusqu'à présent, la recherche clinique sur la milrinone inhalée s’est principalement concentrée sur l’efficacité hémodynamique et l'innocuité chez les patients cardiaques, bien qu’aucun biomarqueur n’ait encore été établi. La dose la plus appropriée pour l’administration par nébulisation n'a pas été déterminée, de même que la caractérisation des profils pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) suite à l'inhalation. L'objectif de notre recherche consistait à caractériser la relation exposition-réponse de la milrinone inhalée administrée chez les patients subissant une chirurgie cardiaque sous CEC. Une méthode analytique par chromatographie liquide à haute performance couplée à un détecteur ultraviolet (HPLC-UV) a été optimisée et validée pour le dosage de la milrinone plasmatique suite à l’inhalation et s’est avérée sensible et précise. La limite de quantification (LLOQ) était de 1.25 ng/ml avec des valeurs de précision intra- et inter-dosage moyennes (CV%) <8%. Des patients souffrant d’HP pour lesquels une chirurgie cardiaque sous CEC était prévue ont d’abord été recrutés pour une étude pilote (n=12) et, par la suite, pour une étude à plus grande échelle (n=28) où la milrinone (5 mg) était administrée par inhalation pré-CEC. Dans l'étude pilote, nous avons comparé l'exposition systémique de la milrinone peu après son administration avec un nébuliseur pneumatique ou un nébuliseur à tamis vibrant. L’efficacité des nébuliseurs en termes de dose émise et dose inhalée a également été déterminée in vitro. Dans l'étude à plus grande échelle conduite en utilisant exclusivement le nébuliseur à tamis vibrant, la dose inhalée in vivo a été estimée et le profil pharmacocinétique de la milrinone inhalée a été pleinement caractérisé aux niveaux plasmatique et urinaire. Le ratio de la pression artérielle moyenne sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAm/PAPm) a été choisi comme biomarqueur PD. La relation exposition-réponse de la milrinone a été caractérisée pendant la période d'inhalation en étudiant la relation entre l'aire sous la courbe de l’effet (ASCE) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de chacun des patients. Enfin, le ratio PAm/PAPm a été exploré comme un prédicteur potentiel de sortie de CEC difficile dans un modèle de régression logistique. Les expériences in vitro ont démontré que les doses émises étaient similaires pour les nébuliseurs pneumatique (64%) et à tamis vibrant (68%). Cependant, la dose inhalée était 2-3 fois supérieure (46% vs 17%) avec le nébuliseur à tamis vibrant, et ce, en accord avec les concentrations plasmatiques. Chez les patients, en raison des variations au niveau des facteurs liés au circuit et au ventilateur causant une plus grande dose expirée, la dose inhalée a été estimée inférieure (30%) et cela a été confirmé après récupération de la dose de milrinone dans l'urine 24 h (26%). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax: 41-189 ng/ml) et l'ampleur de la réponse maximale ΔRmax-R0 (0-65%) ont été observées à la fin de l'inhalation (10-30 min). Les données obtenues suite aux analyses PK sont en accord avec les données publiées pour la milrinone intraveineuse. Après la période d'inhalation, les ASCE individuelles étaient directement reliées aux ASC (P=0.045). Enfin, notre biomarqueur PD ainsi que la durée de CEC ont été identifiés comme des prédicteurs significatifs de la sortie de CEC difficile. La comparaison des ASC et ASCE correspondantes a fourni des données préliminaires supportant une preuve de concept pour l'utilisation du ratio PAm/PAPm comme biomarqueur PD prometteur et justifie de futures études PK/PD. Nous avons pu démontrer que la variation du ratio PAm/PAPm en réponse à la milrinone inhalée contribue à la prévention de la sortie de CEC difficile.

L'Idéologie politique des empereurs flaviens (69-96) à travers les sources épigraphiques et numismatiques

La dynastie des Flaviens est souvent mal connue et appréciée en raison de sa situation chronologique, « coincée » entre la famille des descendants de César et d’Auguste et celle allant de Trajan à Marc Aurèle. Elle passe parfois pour une simple dynastie de « transition » qui aurait uniquement servi de passerelle entre deux familles considérées comme plus brillantes qui ont par ailleurs laissé un souvenir plus durable. En un peu plus d’un quart de siècle (69-96), Vespasien, Titus et Domitien ont pourtant davantage fait pour la stabilité de Rome et de l’Empire que certains de leurs prédécesseurs ou successeurs. Sorti vainqueur des troubles civils de l’année des quatre empereurs (68-69), Vespasien ramena la paix en Orient et en Italie en plus de s’attacher à stabiliser les institutions et de reconstituer les finances de l’État, passablement écornées par les dernières années du Principat de Néron (54-68) et la guerre civile elle-même. Plus que la paix et la stabilité à l’intérieur et aux frontières de l’Empire, il fit cependant en sorte de refonder les bases institutionnelles du Principat en assumant sa transformation en un régime monarchique et héréditaire. Un principe parfaitement admis puisque ses deux fils adultes, Titus et Domitien, lui succédèrent sans difficulté. Davantage peut-être que les récits laissés par les sources littéraires anciennes, les inscriptions romaines et italiennes ainsi que les monnaies émises par l’atelier de Rome sont probablement le meilleur témoignage permettant de saisir le plus précisément et le plus profondément l’idée que les Flaviens se faisaient d’eux-mêmes et du pouvoir dont ils étaient investis. Le contenu de leur titulature officielle comme leurs choix iconographiques permettent ainsi de dégager leurs différents thèmes de propagande qui laissent finalement apparaitre une vraie continuité dans leur idéologie du pouvoir et leur manière de gouverner. Vespasien a ainsi posé des fondations idéologiques et politiques que ses fils ont globalement poursuivies et respectées, ce qui renforce l’idée selon laquelle les Flaviens ont effectivement suivi un « programme » qui les distinguait de leurs prédécesseurs et de leurs successeurs. Malgré des différences parfois importantes dans leurs pratiques, les inscriptions et l’iconographie monétaire permettent ainsi de mettre en lumière le fait que Titus et Domitien ont finalement moins cherché à faire preuve d’originalité qu’à s’inscrire dans la continuité de l’œuvre de leur père afin de garantir le maintien de la paix et avec elle la prospérité et la stabilité de l’État, et avec elles la satisfaction et la tranquillité de l’ensemble de la société.