Eficacia de las terapias celular y génica como agentes inmunomoduladores en el tratamiento de la esclerosis múltiple

El interferón beta (IFNb) ha sido uno de los fármacos más utilizados en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), gracias a su efecto inmunomodulador, antiproliferativo y antiviral. Sin embargo, existe un porcentaje de pacientes que responden de forma subóptima al tratamiento, sugiriendo la necesidad de buscar alternativas terapéuticas innovadoras. En este contexto se ha observado que las células madre mesenquimales derivadas del tejido adiposo (AdMSCs) presentan capacidad inmunomoduladora, neuroprotectora y regeneradora del tejido dañado en ensayos preclínicos con el modelo animal más frecuentemente usado en el estudio de la EM, la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE), lo que las hace buenas candidatas como terapia alternativa para la EM. Además, su capacidad de migración hacia el tejido dañado les confiere potencial para ser utilizadas como transportadoras de factores terapéuticos hacia las zonas lesionadas del SNC. Por ello, nos planteamos evaluar la eficacia terapéutica de las terapias celular con AdMSCs y génica con AdMSCs modificadas genéticamente para producir IFNb, en modelos de EAE. Para llevarlo a cabo se realizó la caracterización de la población de AdMSCs de la cepa de ratón SJL/jCrL (SJL-AdMSCs), usando como control las AdMSCs de la cepa C57BL/6, ampliamente caracterizadas en la literatura, la generación de líneas de AdMSCs secretoras de IFNb (AdMSCs-IFNb) mediante lentivirus y su posterior caracterización y comparación con las mismas células sin transducir, la evaluación de los efectos de las terapias celulares autóloga, alogénica y génica en los modelos de EAE crónico progresivo (EAE-CP) y remitente recurrente (EAE-RR) y el estudio de la migración de las AdMSCs administradas como terapia autóloga y de las AdMSCs-IFNb. Los resultados obtenidos en cada uno de los objetivos planteados nos condujeron a una serie de conclusiones: las SJL-AdMSCs aisladas, cultivadas y expandidas bajo nuestras condiciones experimentales, cumplen los criterios mínimos determinados para ser consideradas células madre mesenquimales. Además, estas células presentan eficacia clínica y efectos neuroinmunomoduladores al ser utilizadas como transplantes autólogos y alogénicos en animales con EAE-RR y EAE-CP respectivamente. Por otro lado, las SJL-AdMSCs constituyen una población apta para dar soporte al desarrollo de la terapia génica, ya que la alteración de su material genético por la inserción del IFNb no supone la modificación de sus propiedades biológicas ni funcionales en estudios preclínicos en modelos de EM. Estas AdMSCs-IFNb, constituyen una línea de células mesenquimales de crecimiento estable que produce elevados niveles de IFNb de forma constitutiva. Además, los transplantes con AdMSCs-IFNb son eficaces como tratamiento terapéutico en animales con EAE-RR y EAE-CP al modular tanto la sintomatología como los procesos inflamatorios y neurodegenerativos propios de la enfermedad. Sin embargo, los resultados no permiten discriminar si los efectos observados son debidos a las propiedades del inmunomodulador secretado, a las propias células mesenquimales o a la acción conjunta de ambos. En último lugar, la migración celular de las AdMSCs autólogas se potencia por los estados de inflamación activa en ambos modelos de EAE, mostrando una amplia biodistribución celular. La localización prioritaria fue inicialmente en pulmones y, posteriormente en zona de órganos linfáticos, como hígado y bazo, y del SNC a nivel de la médula espinal. La señal bioluminiscente de las AdMSCs-IFNb en el modelo EAE-CP es mayor que la emitida por las células de la terapia autóloga. Sin embargo, la migración de las células transfectadas no aparece fuertemente influenciada por los procesos proinflamatorios. En el modelo EAE-RR estas diferencias entre terapias son incluso más moderadas. Las áreas donde se registra señal son similares a las de las células autólogas, apareciendo principalmente en zonas correspondientes a pulmones, hígado, bazo y médula espinal a lo largo del tiempo experimental.

Eficacia de diferentes tratamientos intensivos en pacientes con diabetes mellitus tipo 1: Análisis de parámetros glucémicos, psicológicos y de calidad de vida

El gran avance que han experimentado los tratamientos intensivos insulínicos desde el punto de vista farmacológico y tecnológico ha aumentado por un lado la esperanza de vida de las personas con diabetes, pero por otro ha incrementado las exigencias en el autocuidado y en el nivel de compromiso. Esta mayor exigencia conlleva un reto para todos los profesionales implicados, el de encontrar el equilibrio entre el hecho de atender las necesidades médicas específicas del paciente con diabetes, sin detrimento de que éste pueda llevar una vida plena. Aunque se ha producido un aumento en el interés sobre la repercusión de estos tratamientos en las variables biomédicas, la cantidad de bibliografía existente sobre la respuesta psicosocial y la calidad de vida es escasa y poco concluyente. Con el objetivo de comparar el impacto de diversas terapias intensivas en la calidad de vida y otras variables psicológicas y biomédicas, se ha llevado a cabo este trabajo que se compone de dos estudios. En el primero se compara el impacto en variables de calidad de vida, psicológicas y biomédicas de tres tipos de terapias intensivas insulínicas (Múltiples dosis con insulinas humanas de acción intermedia, múltiples dosis con análogos de insulina de acción prolongada y terapia con infusión subcutánea continua de insulina) En el segundo estudio se persiguen cuatro objetivos. En primer lugar, si la terapia con infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) junto a un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real (MCG-TR) se asocia con mayores beneficios en el control glucémico y variables psicosociales que ISCI sin dicho sistema integrado. En segundo lugar, si el uso de la terapia ISCI junto al sistema MCG-TR a tiempo completo proporciona mayores beneficios en el control glucémico que ISCI y dicho sistema a tiempo parcial (15 días al mes) y si se produce un empeoramiento en dicha variable tras retirar el sistema a los 6 meses de tratamiento. En tercer lugar, se analiza si existen diferencias iniciales y a los 6 meses de tratamiento en las variables ansiedad, depresión y calidad de vida entre los pacientes en terapia con ISCI y MCG-TR que no perciben bien las hipoglucemias leves y los que sí las perciben. Por último, se estudia tanto la satisfacción de los pacientes con DM1 tratados con ISCI que deciden retomar el tratamiento integrado (ISCI y MCG-TR) a los 9 meses, como la de aquéllos tratados con ISCI que deciden no volver a recibir dicho tratamiento.