Síntese e atividade antimicobacteriana de derivados graxos da isoniazida

Neste trabalho é descrita a síntese de hidrazidas graxas derivadas da isoniazida e de ácidos graxos saturados, insaturados, poli-insaturados e hidroxilados, os quais posteriormente tiveram sua atividade antimicobacteriana in vitro avaliada frente às cepas do Micobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294), M. tuberculosis resistentes à isoniazida (INHr, ATCC 35822) e M. tuberculosis (INHr, 1896HF), e M. tuberculosis resistente à rifampicina (RIFr, ATCC 35338). A síntese dos compostos 3a-g, derivados dos ácidos graxos C16:0, 18:0, cis- 18:1, trans-18:1, 18:1(OH), 18:2, e 18:3, respectivamente, foi realizada na presença de (COCl)2, DMAP e isoniazida, e os rendimentos variaram entre 60–90%. A maioria dos compostos testados demonstrou atividade mais potente que a isoniazida contra todas as cepas de M. tuberculosis estudadas, com valores de CIM entre 0,0019–50 µg.mL-1 . No estudo de relação estrutura vs. atividade, para a cepa resistente a isoniazida, o aumento da cadeia graxa e do número de insaturações provocou uma perda na potência dos derivados testados. Para as demais cepas testadas, os valores de CIM parecem ser dependentes da cepa em estudo, não sendo evidenciada uma relação estrutura vs. atividade sistemática com relação ao arranjo estrutural da cadeia graxa. Entre os compostos testados, o derivado do ácido palmítico 3a parece representar um protótipo promissor para o desenvolvimento de fármacos antituberculose, tendo apresentado valores de CIM entre 0,003–0,125 µg.mL-1 .

Síntese de ß-cetoésteres graxos a partir do ácido de Meldrum usando DCC e DMAP

Neste trabalho desenvolveu-se a síntese de -cetoésteres, a partir da acilação do ácido de Meldrum usando diferentes ácidos graxos, com cadeias saturadas e insaturadas. Inicialmente, foi realizado o experimento utilizando o ácido palmítico (1e) como modelo para obtenção de cloreto de ácido graxo, usando ácido de Meldrum e piridina como catalisador. Porém, após um longo tempo de reação, o -cetoéster palmítico (4e) foi obtido com baixo rendimento, não ultrapassando os 20%. Posteriormente, os experimentos foram realizados utilizando o ácidos graxos 1e, ácido de Meldrum (2), DCC, DMAP, e piridina à temperatura ambiente sob a atmosfera de nitrogênio. No entanto, o protocolo utilizado resultou no β-cetoéster 4e com rendimentos moderados. Em seguida examinou-se o efeito da adição do ácido de Meldrum após a adição dos ácido graxos e DCC. Neste caso, após a adição do DCC aos ácido graxos 1a-j foi observada a formação imediata das O-aciluréias graxas. A seguir a adição de 2,0 equiv de ácido de Meldrum (2) em diclorometano, revelou a formação dos respectivos enol graxos 3a-j. Posteriormente, os β- cetoésteres 4a-j foram obtidos a partir da reação do enol com o metanol. Este protocolo modificado proporcionou o aumento nos rendimentos (74 a 84%) dos β-cetoéster 4a-j. Após, o β-cetoéster 4k foi sintetizado em 75% utilizando o ácido de Meldrum (2) e ácido ricinoléico (1k), obtido a partir do biodiesel de mamona, à temperatura ambiente e sob a atmosfera de nitrogênio. Portanto, foi desenvolvido um método simples para obter β-cetoésteres graxos, a partir do ácido de Meldrum com cadeias graxas diversificadas utilizando DCC e DMAP. Além disso, o presente trabalho relata pela primeira vez a síntese de novos β-cetoésteres graxos derivados dos ácidos oléico, elaídico, ricinoléico, linoléico e linolênico.