QSAR e dinâmica molecular no estudo de sistemas biomoleculares: predição da atividade biológica de antagonistas do receptor sigma-1 e simulações de bicamadas lipídicas

Diferentes abordagens teóricas têm sido utilizadas em estudos de sistemas biomoleculares com o objetivo de contribuir com o tratamento de diversas doenças. Para a dor neuropática, por exemplo, o estudo de compostos que interagem com o receptor sigma-1 (Sig-1R) pode elucidar os principais fatores associados à atividade biológica dos mesmos. Nesse propósito, estudos de Relações Quantitativas Estrutura-Atividade (QSAR) utilizando os métodos de regressão por Mínimos Quadrados Parciais (PLS) e Rede Neural Artificial (ANN) foram aplicados a 64 antagonistas do Sig-1R pertencentes à classe de 1-arilpirazóis. Modelos PLS e ANN foram utilizados com o objetivo de descrever comportamentos lineares e não lineares, respectivamente, entre um conjunto de descritores e a atividade biológica dos compostos selecionados. O modelo PLS foi obtido com 51 compostos no conjunto treinamento e 13 compostos no conjunto teste (r² = 0,768, q² = 0,684 e r²teste = 0,785). Testes de leave-N-out, randomização da atividade biológica e detecção de outliers confirmaram a robustez e estabilidade dos modelos e mostraram que os mesmos não foram obtidos por correlações ao acaso. Modelos também foram gerados a partir da Rede Neural Artificial Perceptron de Multicamadas (MLP-ANN), sendo que a arquitetura 6-12-1, treinada com as funções de transferência tansig-tansig, apresentou a melhor resposta para a predição da atividade biológica dos compostos (r²treinamento = 0,891, r²validação = 0,852 e r²teste = 0,793). Outra abordagem foi utilizada para simular o ambiente de membranas sinápticas utilizando bicamadas lipídicas compostas por POPC, DOPE, POPS e colesterol. Os estudos de dinâmica molecular desenvolvidos mostraram que altas concentrações de colesterol induzem redução da área por lipídeo e difusão lateral e aumento na espessura da membrana e nos valores de parâmetro de ordem causados pelo ordenamento das cadeias acil dos fosfolipídeos. As bicamadas lipídicas obtidas podem ser usadas para simular interações entre lipídeos e pequenas moléculas ou proteínas contribuindo para as pesquisas associadas a doenças como Alzheimer e Parkinson. As abordagens usadas nessa tese são essenciais para o desenvolvimento de novas pesquisas em Química Medicinal Computacional.

Estudo da microestrutura e dinâmica molecular do Poly(3-(2\'-ethylhexyl)thiophene)(P3EHT) via ressonância magnética nuclear

O estudo da microestrutura e dinâmica molecular de polímeros conjugados é de grande importância para o entendimento das propriedades físicas desta classe de materiais. No presente trabalho utilizou-se técnicas de ressonância magnética nuclear em baixo e alto campo para elucidar os processos de dinâmica molecular e cristalização do polímero Poly(3-(2’-ethylhexyl)thiophene) - P3EHT. O P3EHT é um polímero modelo para tal estudo, pois apresenta temperatura de fusão bem inferior a sua temperatura de degradação. Esta característica permite acompanhar os processos de cristalização in situ utilizando RMN. Além disso, sua similaridade ao já popular P3HT o torna um importante candidato a camada ativa em dispositivos eletrônicos orgânicos. O completo assinalamento do espectro de 13C para o P3EHT foi realizado utilizando as técnicas de defasamento dipolar e HETCOR. Os processos de dinâmica molecular, por sua vez, foram sondados utilizando DIPSHIFT. Observou-se um gradiente de mobilidade na cadeia lateral do polímero. Além disso, os baixos valores de parametros de ordem obtidos em comparação a experimentos similares realizados no P3HT na literatura indicam um aparente aumento no volume livre entre cadeias consecutivas na fase cristalina. Isso indica que a presença do grupo etil adicional no P3EHT causa um completo rearranjo das moléculas e dificulta seu empacotamento. Constatou-se ainda pouca variação das curvas de DIPSHIFT para os carbonos da cadeia lateral como função do método de excitação utilizado, o que aponta para um polímero que apresenta cadeia lateral móvel mesmo em sua fase cristalina. Os dados de dinâmica molecular foram corroborados por medidas de T1, T1ρ e TCH. Utilizando filtros dipolares em baixo campo observou-se três temperaturas de transição para o P3EHT: 250 K, 325 K e 350 K. A cristalização desse material é um processo lento. Verificou-se que o mesmo pode se estender por até até 24h a temperatura ambiente. Mudanças no espectro de 13C utilizando CPMAS em alto campo indicam um ordenamento dos anéis tiofeno (empacotamento π – π) como o principal processo de cristalização para o P3EHT.

Dinâmica molecular de sistemas iônicos poliatômicos: modelos polarizável e não-polarizável

Simulações de sais de carbonato fundidos pelo método de Dinâmica Molecular (MD) foram efetuadas com o modelo polarizável de cargas flutuantes (FC). O modelo de cargas flutuantes implementa os efeitos de polarização pelo método de Lagrangiano estendido, onde as variáveis extras são as próprias cargas parciais do íon poliatômico. O modelo FC foi parametrizado por meio de cálculos ab inito, aplicado ao ânion carbonato. Cálculos de Química Quântica ab initio foram utilizados para corroborar o modelo proposto para o ânion carbonato. Os sistemas investigados consistem em misturas de carbonatos alcalinos fundidos, Li2CO3/K2CO3, os quais são utilizados como eletrólitos em células a combustível. As simulações MD foram utilizadas para verificar o efeito da polarização dos ânions sobre a estrutura e dinâmica do líquido. Estudamos o efeito da inclusão de polarização sobre a condutividade do eletrólito.

Comportamento tribo-mecânico e desgaste adesivo de materiais em nanoescala: análises por dinâmica molecular e mecânica do contínuo.

As formulações baseadas na mecânica do contínuo, embora precisas até certo ponto, por vezes não podem ser utilizadas, ou não são conceitualmente corretas para o entendimento de fenômenos em escalas reduzidas. Estas limitações podem aparecer no estudo dos fenômenos tribológicos em escala nanométrica, que passam a necessitar de novos métodos experimentais, teóricos e computacionais que permitam explorar estes fenômenos com a resolução necessária. Simulações atomísticas são capazes de descrever fenômenos em pequena escala, porém, o número necessário de átomos modelados e, portanto, o custo computacional - geralmente torna-se bastante elevado. Por outro lado, os métodos de simulação associados à mecânica do contínuo são mais interessantes em relação ao custo computacional, mas não são precisos na escala atômica. A combinação entre essas duas abordagens pode, então, permitir uma compreensão mais realista dos fenômenos da tribologia. Neste trabalho, discutem-se os conceitos básicos e modelos de atrito em escala atômica e apresentam-se estudos, por meio de simulação numérica, para a análise e compreensão dos mecanismos de atrito e desgaste no contato entre materiais. O problema é abordado em diferentes escalas, e propõe-se uma abordagem conjunta entre a Mecânica do Contínuo e a Dinâmica Molecular. Para tanto, foram executadas simulações numéricas, com complexidade crescente, do contato entre superfícies, partindo-se de um primeiro modelo que simula o efeito de defeitos cristalinos no fenômeno de escorregamento puro, considerando a Dinâmica Molecular. Posteriormente, inseriu-se, nos modelos da mecânica do contínuo, considerações sobre o fenômeno de adesão. A validação dos resultados é feita pela comparação entre as duas abordagens e com a literatura.

Simulação e modelagem computacional de dados de espalhamento à baixos ângulos - enfoque em estruturas de alta simetria

Esta tese apresenta uma abordagem para a criação rápida de modelos em diferentes geometrias (complexas ou de alta simetria) com objetivo de calcular a correspondente intensidade espalhada, podendo esta ser utilizada na descrição de experimentos de es- palhamento à baixos ângulos. A modelagem pode ser realizada com mais de 100 geome- trias catalogadas em um Banco de Dados, além da possibilidade de construir estruturas a partir de posições aleatórias distribuídas na superfície de uma esfera. Em todos os casos os modelos são gerados por meio do método de elementos finitos compondo uma única geometria, ou ainda, compondo diferentes geometrias, combinadas entre si a partir de um número baixo de parâmetros. Para realizar essa tarefa foi desenvolvido um programa em Fortran, chamado de Polygen, que permite modelar geometrias convexas em diferentes formas, como sólidos, cascas, ou ainda com esferas ou estruturas do tipo DNA nas arestas, além de usar esses modelos para simular a curva de intensidade espalhada para sistemas orientados e aleatoriamente orientados. A curva de intensidade de espalhamento é calculada por meio da equação de Debye e os parâmetros que compõe cada um dos modelos, podem ser otimizados pelo ajuste contra dados experimentais, por meio de métodos de minimização baseados em simulated annealing, Levenberg-Marquardt e algorítmicos genéticos. A minimização permite ajustar os parâmetros do modelo (ou composição de modelos) como tamanho, densidade eletrônica, raio das subunidades, entre outros, contribuindo para fornecer uma nova ferramenta para modelagem e análise de dados de espalhamento. Em outra etapa desta tese, é apresentado o design de modelos atomísticos e a sua respectiva simulação por Dinâmica Molecular. A geometria de dois sistemas auto-organizado de DNA na forma de octaedro truncado, um com linkers de 7 Adeninas e outro com linkers de ATATATA, foram escolhidas para realizar a modelagem atomística e a simulação por Dinâmica Molecular. Para este sistema são apresentados os resultados de Root Mean Square Deviations (RMSD), Root Mean Square Fluctuations (RMSF), raio de giro, torção das hélices duplas de DNA além da avaliação das ligações de Hidrogênio, todos obtidos por meio da análise de uma trajetória de 50 ns.

Efeito do macrodipolo sobre a estabilidade térmica de derivados de 1,3,5-tricarboxamida-ciclo-hexano

1,3,5-tricarboxamida-ciclo-hexano são compostos capazes de se autoagregarem formando colunas supramoleculares as quais se mantêm unidas não só devido às interações das cadeias laterais mas também devido às ligações de hidrogênio de cada um dos três grupos amida por monômero. Cada monômero possui momento de dipolo elétrico associado aos grupos amida. Quando as amidas dos vários monômeros dentro da mesma coluna estão apontadas para a mesma direção, os momentos de dipolo individuais de todas as amidas se somam formando elevado dipolo ao longo do eixo da coluna, chamado de macrodipolo, o qual influencia as interações intercolunares. Neste trabalho foram investigadas quatro conformações as quais diferem entre si em relação à orientação dos grupos carbonila: a conformação Up-Up contém grupos carbonilas paralelos dentro das colunas e colunas paralela, a conformação Up-Down possui grupos carbonilas paralelos dentro das colunas e colunas antiparalelas, a conformação Intra-Up-Up contém grupos carbonilas antiparalelos dentro das colunas e colunas paralelas e a conformação Intra-Up-Down possui grupos carbonilas antiparalelos dentro das colunas e colunas antiparalelas. Foi usado Dinâmica Molecular Clássica para investigar o efeito das interações macrodipolo-macrodipolo das quatro diferentes conformações sobre a estabilidade térmica de três diferentes compostos derivados de 1,3,5-tricarboxamida-ciclo-hexano. Foi verificado que as conformações com colunas antiparalelas tendem a ser ligeiramente mais estáveis do que as conformações com orientação paralela. O efeito da orientação dos grupos carbonila dentro das colunas sob a estabilidade do material está relacionado a vários fatores, tais como cargas atômicas parciais, arranjo colunar ou natureza das cadeias laterais, e os resultados não são tão diretos como quando se compara as orientações entre colunas. Outro tópico investigado foi o comportamento do material durante a transição da fase colunar para a fase desordenada. As colunas podem se desmontar em três diferentes formas: elas podem completamente se desintegrar rapidamente, podem primeiro se desintegrar lentamente e então perder a ordem colunar ou primeiro perdem a ordem colunar e então se desmontam em um processo demorado. Tais comportamentos estão associados com as interações dentro e entre colunas.

Dinâmica do fósforo no solo em função da adição de ácidos orgânicos de baixa massa molar

A baixa eficiência da adubação fosfatada em solos altamente intemperizados é devido, entre outros fatores, à adsorção do fósforo (P) à superfície das argilas silicatadas do tipo 1:1 e, principalmente, dos (hidr)óxidos de Fe e de Al. Manejos do solo que induzem a solubilização de formas de P indisponíveis para as plantas têm sido intensamente estudados nos últimos anos. Uma tentativa de aumentar a concentração de P disponível na solução do solo para sua absorção pelas plantas é a mobilização de P por ânions de ácidos orgânicos de baixa massa molar (AOBMM). Ânions derivados de AOBMM exsudados pelas raízes de plantas ou excretados por microrganismos são associados com algumas condições de rizosfera como deficiência de P e fitotoxidez de Al e interagem com o solo de forma a aumentar a biodisponibilidade de P. Dependendo dos atributos do solo, do grau de dissociação, das propriedades e do número de grupos carboxílicos dos ânions orgânicos, o P pode ser mobilizado do solo principalmente devido à dissolução complexométrica de minerais e à adsorção competitiva dos grupos funcionais carboxílicos e fosfato nos sítios de superfície coloidais. A capacidade dos ânions citrato, malato e oxalato em mobilizar P de amostras de um Neossolo Quartzarênico típico (RQ) e de um Latossolo Vermelho ácrico (LVwf) foi avaliada por meio de um estudo de lixiviação de ânions em colunas. Devido a não detecção de P nos efluentes das colunas com LVwf, foi realizado outro estudo em colunas, no qual somente citrato foi lixiviado, mas num volume maior, e as alterações das formas de P nas amostras desse solo induzidas pela lixiviação de citrato foram identificadas por espectroscopia de absorção de raios-X na borda K do fósforo (X-ray absorption near edge structure -XANES - spectroscopy). A capacidade dos ânions de AOBMM em solubilizar P foi mais dependente do teor de P disponível e de outros atributos do solo que do número de grupos funcionais carboxílicos dos ânions orgânicos. Somente o oxalato mobilizou P do RQ, enquanto todos os ânions de AOBMM foram capazes de mobilizar P do LVwf. Quando baixos volumes de solução contendo ânions de AOBMM foram lixiviados no solo, além do aumento do pH, a mobilização de P foi acompanhada pela mobilização de Al no RQ (pH água = 5), e pela mobilização de Ca no LVwf (pH água = 5.6), o que indica solubilização de P pela complexação de Al, Ca, ou Fe, de fosfatos insolúveis, ou pela inibição da precipitação de P com esses metais. Ao lixiviar um volume maior de citrato no LVwf, o P também não foi detectado nos efluentes das colunas, mas houve lixiviação intensa de Al e Fe, bem como mudanças nas proporções de formas de P no solo caracterizadas pelos espectros XANES. Embora tenhamos encontrado indícios da ação dos principais mecanismos de solubilização de P (dissolução complexométrica de minerais e troca de ligantes entre grupos funcionais carboxílicos e P adsorvido ao solo), os ânions de AOBMM mostraram pouco potencial de efetivamente aumentar a biodisponibilidade de P.