Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico

A doença de Chagas é uma parasitose extremamente negligenciada, cujo agente etiológico é o protozoário Trypanosoma cruzi. Atualmente, 21 países da América Latina são considerados regiões endêmicas, onde 75-90 milhões de pessoas estão expostas à infecção, 6-7 milhões estão infectadas e mais de 41 mil novos casos surgem por ano. Entretanto, apenas os fármacos nifurtimox e benznidazol estão disponíveis no mercado. Estes, além da baixa eficácia na fase crônica da parasitose, apresentam diversos efeitos adversos, sendo que no Brasil apenas o benznidazol é utilizado. Este fato mostra a importância de se ampliar o número de fármacos disponíveis e propor quimioterapia mais eficaz para o tratamento da doença de Chagas. Como forma de contribuir para essa busca, este trabalho objetiva a síntese de compostos híbridos bioisostéricos N-acilidrazônicos e sulfonilidrazônicos, contendo grupo liberador de óxido nítrico, com potencial de interação com cisteíno-proteases parasitárias, tais como a cruzaína. Nestes derivados, os grupos liberadores de óxido nítrico utilizados foram os grupos furoxano (contendo substituinte metílico e fenílico) e éster nitrato. Propôs-se a variação de anéis aromáticos substituídos e não-substituídos, com o intuito de avaliar a possível relação estrutura-atividade (REA) desses análogos. Até o momento, somente os compostos da série N-acilidrazônica tiveram avaliação biológica realizada. Os valores de IC50 dos compostos na forma amastigota do parasita variaram entre >100 a 2,88 µM, sendo este último valor comparável ao fármaco de referência. A atividade inibitória frente à cruzaína foi de 25,2 µM a 2,2 µM. Já a liberação de óxido nítrico foi avaliada pelo método indireto de detecção de nitrato e os valores variaram entre 52,0 µM e 4.232,0 µM. Estes são bem inferiores ao composto padrão, além de não se identificar correlação direta entre a atividade biológica e a liberação de NO. Na sequência, os dois compostos mais ativos (6 e 14) foram submetidos a estudos de permeabilidade e de citotoxicidade. O composto 6 foi considerado o de maior permeabilidade segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) e todos os compostos apresentaram a taxa de fluxo menor que 2, indicando a ausência de mecanismo de efluxo. Na avaliação do potencial citotóxico desses compostos em células humanas, o derivado 6 apresentou índice de seletividade superior ao do benznidazol. Em estudos de modelagem molecular usando análise exploratória de dados (HCA e PCA), propriedades estéricas/geométricas e eletrônicas foram consideradas as mais relevantes para a atividade biológica. Além disso, estudos de docking mostraram que a posição do grupo nitro no anel aromático é importante para a interação com a cruzaína. Ademais o composto 6 não provocou mudanças significativas no ciclo celular e na fragmentação de DNA em células humanas, mostrando-se como líder promissor para futuros estudos in vivo. Atividade tripanomicida, citotoxicidade, potencial de liberação de NO e estudos de permeabilidade dos 23 derivados sulfonilidrazônicos e ésteres nitrato estão sendo avaliados.

Algebraic derivative estimation applied to nonlinear control of magnetic levitation.

The subject of this thesis is the real-time implementation of algebraic derivative estimators as observers in nonlinear control of magnetic levitation systems. These estimators are based on operational calculus and implemented as FIR filters, resulting on a feasible real-time implementation. The algebraic method provide a fast, non-asymptotic state estimation. For the magnetic levitation systems, the algebraic estimators may replace the standard asymptotic observers assuring very good performance and robustness. To validate the estimators as observers in closed-loop control, several nonlinear controllers are proposed and implemented in a experimental magnetic levitation prototype. The results show an excellent performance of the proposed control laws together with the algebraic estimators.

Controlador integrado baseado em conceito híbrido e controle geométrico para embarcações posicionadas dinamicamente.

O conceito de controle híbrido é aplicado à operação de alívio entre um FPWSO e um navio aliviador. Ambos os navios mantêm suas posições e aproamentos pelo resultado da ação do seu Sistema de Posicionamento Dinâmico (SPD). O alívio dura cerca de 24 horas para ser concluído. Durante este período, o estado de mar pode se alterar e os calados estão sendo constantemente alterados. Um controlador híbrido é projetado para permitir modificacões dos parâmetros de controle/observação se alguma alteração significante do estado de mar e/ou calado das embarcações ocorrer. O principal objetivo dos controladores é manter o posicionamento relativo entre os navios com o intuito de evitar perigosa proximidade ou excesso de tensão no cabo. Com isto em mente, uma nova estratégia de controle que atue integradamente em ambos os navios é proposta baseda em geometria diferencial. Observadores não lineares baseados em passividade são aplicados para estimar a posição, a velocidade e as forças externas de mares calmos até extremos. O critério para troca do controle/observação é baseado na variação do calado e no estado de mar. O calado é assumido conhecido e o estado de mar é estimado pela frequência de pico do espectro do movimento de primeira ordem dos navios. Um modelo de perturbação é proposto para encontrar o número de controladores do sistema híbrido. A equivalência entre o controle geométrico e o controlador baseado em Multiplicadores de Lagrange é demonstrada. Assumindo algumas hipóteses, a equivalência entre os controladores geométrico e o PD é também apresentada. O desempenho da nova estratégia é avaliada por meio de simulações numéricas e comparada a um controlador PD. Os resultados apresentam muito bom desempenho em função do objetivo proposto. A comparação entre a abordagem geométrica e o controlador PD aponta um desempenho muito parecido entre eles.