Obtenção de gel mucoadesivo de nistatina para o tratamento da candidíase oral. Desenvolvimento e caracterização de dispersões sólidas de nistatina

A nistatina (NYS) é o fármaco de primeira escolha no tratamento da candidíase oral, que frequentemente acomete mais os indivíduos imunocomprometidos e pacientes com outras desordens (diabetes não tratada, neoplasias, imunodeficiências). No mercado brasileiro, a NYS é encontrada na forma de suspensão oral aquosa, onde o procedimento para sua administração consiste em bochechar o medicamento. Apesar de haver a indicação de que se mantenha o contato direto entre fármaco e a mucosa oral, na qual se encontra a Candida spp., o que aumentaria expressivamente o sucesso terapêutico, a suspensão não apresenta tal propriedade. Assim, a NYS que é fármaco com ação efetiva contra a candidíase oral, é considerada pertencente à Classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, ou seja, apresenta baixa solubilidade e baixa permeabilidade. A baixa solubilidade pode comprometer sua disponibilidade na cavidade oral, e consequentemente, sua ação farmacológica. Diante desse quadro, o objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento de dispersões sólidas de NYS para o tratamento da candidíase oral, e sua posterior incorporação em gel mucoadesivo oral, favorecendo a formulação no local de ação. As dispersões sólidas são sistemas farmacêuticos, onde um fármaco pouco solúvel em água encontra-se dispersado em um carreador, no estado sólido. Os carreadores normalmente são hidrofílicos, o que permite que esses sistemas sejam empregados para aumentar a solubilidade aquosa do fármaco. Assim, foram desenvolvidas as dispersões sólidas de NYS, pelo método de eliminação do solvente, empregando como carreadores, lactose, HPMC, poloxamer 407 e poloxamer 188. Essas foram submetidas à caracterização por análise térmica, usando os ensaios de calorimetria exploratória diferencial (DSC) e termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG). Dentre essas dispersões sólidas, aquelas que se mostraram com comportamento térmico sugerindo a formação de um novo \"sistema\", foram analisadas por meio de ensaio de solubilidade. Dessa forma, a formulação NYS DS G2 (49) se destacou, pois apresentou maior solubilidade em água (4,484 mg/mL); em pH 5,5 (4,249 mg/mL) e em pH 7,0 (4,293 mg/mL), ou seja, houve um aumento de 1,426 vezes em água; 4,227 vezes em pH 5,5; e 2,743 vezes em pH 7,0. Essa formulação foi, por fim avaliada por difração de raio-X e espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier, técnicas que corroboraram com a análise térmica quanto à indicação de formação da dispersão sólida. Por sua vez, essa dispersão sólida foi incorporada em 4 bases de géis mucoadesivos de carbopol ® 934 PNF, alterando apenas a concentração do polímero (0,5; 1,0; 1,5; 2,0 %p/p). Foi observado que a liberação de NYS DS G2 (49) foi superior, quando comparada à liberação de NYS MP a partir do gel, e através do ensaio de mucoadesão, percebeu-se que os géis desenvolvidos apresentaram propriedades mucoadesivas compatíveis com relatos na literatura, independentemente da quantidade de carbopol ® empregada. As características reológicas foram distintas, e foi observado que as formulações Gel A e Gel B, que possuem menor quantidade de polímero, tiverem um indicativo de comportamento de fluido newtoniano, diferente dos demais, o que pode não ser desejado para esse tipo de forma farmacêutica tópica e semi-sólida. Ao final desse trabalho, pode-se concluir que foi possível desenvolver um sistema farmacêutico na forma de dispersão sólida com maior solubilidade que a NYS pura, e sua incorporação em uma forma farmacêutica mucoadesiva, e que a liberação da NYS na forma DS foi muito superior que o fármaco na forma \"convencional\", o que permite que a NYS esteja mais disponível na cavidade oral, e também junto à mucosa bucal, o que levaria a efeito farmacológico mais efetivo do antifúngico.

Avaliação da capacidade funcional de pacientes vítimas de trauma um ano após alta hospitalar

Objetivos: Avaliar a capacidade funcional de pacientes vítimas de trauma um ano após alta hospitalar e verificar associação da capacidade funcional com fatores relacionados ao trauma e à internação hospitalar. Metodologia: Estudo de coorte prospectivo, com pacientes vítimas de trauma grave (Injury Severity Score - ISS >=16), internados entre Junho e Setembro de 2010 em unidade de terapia intensiva (UTI) cirúrgica especializada em paciente politraumatizado de um hospital público de grande porte na cidade de São Paulo, Brasil. Variáveis de interesse como idade, sexo, escore de Glasgow, Acute Physiology and Chronic Health Disease Classification System II (APACHE II), mecanismos de trauma, número de lesões, região corpórea afetada, número de cirurgias, duração da ventilação mecânica (VM) e tempo de internação hospitalar foram coletadas dos prontuários médicos. A capacidade funcional foi avaliada um ano após alta hospitalar utilizando as escalas Glasgow Outcome Scale (GOS) e Escala de Atividades Instrumentais de Vida Diária de Lawton (AIVDL). Os pacientes também foram questionados se haviam retornado ao trabalho ou estudo. Resultados: O seguimento um ano após trauma foi completo em 49 indivíduos, a maioria composta por jovens (36±11 anos), do sexo masculino (81,6%) e vítimas de acidentes de trânsito (71,5%). Cada indivíduo sofreu aproximadamente 4 lesões corporais, acarretando uma média no ISS de 31 ± 14,4. O traumatismo cranioencefálico foi o tipo de lesão mais comum (65,3%). De acordo com a GOS, a maioria dos pacientes apresentou disfunção moderada (43%) ou disfunção leve ou ausente (37%) um ano após o trauma. A escala AIVDL apresentou pontuação média de 12±4 com aproximadamente 60- 70% dos indivíduos capazes de realizar de forma independente a maioria das atividades avaliadas. Escore de Glasgow, APACHE II, duração da VM e tempo de internação hospitalar foram associadas com a capacidade funcional um ano após lesão. A regressão linear múltipla considerando todas as variáveis significativas revelou associação entre a pontuação da escala AIVDL e o tempo de internação hospitalar. Apenas 32,6% dos indivíduos retornaram ao trabalho ou estudo. Conclusões: A maioria dos pacientes vítimas de trauma grave foi capaz de realizar as atividades avaliadas com independência; apenas um terço deles retornou ao trabalho e/ou estudo um ano após alta hospitalar. O tempo de internação hospitalar foi revelado como preditor significativo para a recuperação da capacidade funcional um ano após lesão grave

Assistência de fisioterapia na UTI está relacionada a redução de custos de internação?

Introdução: A unidade de terapia intensiva (UTI) é conhecida por ser um setor de alta complexidade dos pacientes e por seu alto custo ao sistema hospitalar. A gravidade da doença, o tempo de internação na UTI e a necessidade de ventilação mecânica invasiva (VMI) são fatores conhecidos como influenciadores no custo destas unidades, sendo que aproximadamente 30% dos pacientes internados em UTI necessitam de VMI. Os objetivos deste estudo foram avaliar os custos de internação em UTI comparando unidades com assistência de fisioterapia 24 horas e unidades com assistência de fisioterapia 12 horas e analisar o impacto da fisioterapia nos referidos custos. Método: Este é um estudo observacional, prospectivo, realizado em um hospital geral, público e de grande porte, localizado na cidade de São Paulo. Foram incluídos pacientes clínicos e cirúrgicos com 18 anos de idade ou mais, que estiveram em VMI por um período >= 24 horas e que receberam alta da UTI para a enfermaria. A coleta de dados incluiu diagnóstico de internação hospitalar, diagnóstico de admissão na UTI, gravidade do paciente no momento da admissão na UTI através do Acute Physiology and Chronic Health Disease Classification (APACHE II), tempo de VMI e tempo de internação na UTI; para a análise de custos utilizamos a ferramenta Omega French Score. Um modelo de regressão linear múltipla foi construído para verificar a associação entre o custo de internação em UTI com o turno diário de assistência fisioterapêutica. Resultados: Foram incluídos na amostra 815 pacientes, distribuídos em dois grupos conforme o turno de fisioterapia existente na UTI: 332 pacientes em UTI\'s com 24 horas de assistência fisioterapêutica (PT-24) e 483 pacientes em UTI\'s com 12 horas de assistência fisioterapêutica (PT-12). Os grupos não apresentaram diferença quanto ao APACHE II (p=0,65); comparado ao grupo PT-12 o grupo PT-24 era mais velho (p < 0,001), apresentou menor tempo de VMI (p < 0,001) e de internação na UTI (p=0,013). Quanto a análise de custos o grupo PT-24 apresentou custos menores indicados pela menor pontuação no Omega 3 (p=0,005) e Omega Total (p=0,010), menor custo direto, custo com equipe médica e enfermagem (p=0,010). A análise de regressão linear múltipla indicou associação do custo da internação em UTI com as variáveis APACHE II (p < 0,001), tempo de internação da UTI (p < 0,001) e assistência fisioterapêutica em turnos de 24 horas (p=0,05). Conclusão: O grupo com assistência de fisioterapia em turnos de 24 horas apresentou custos menores sendo que a severidade da doença, o tempo de internação na UTI e a assistência de fisioterapia foram variáveis preditoras para redução de custo de internação na UTI

Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico

A doença de Chagas é uma parasitose extremamente negligenciada, cujo agente etiológico é o protozoário Trypanosoma cruzi. Atualmente, 21 países da América Latina são considerados regiões endêmicas, onde 75-90 milhões de pessoas estão expostas à infecção, 6-7 milhões estão infectadas e mais de 41 mil novos casos surgem por ano. Entretanto, apenas os fármacos nifurtimox e benznidazol estão disponíveis no mercado. Estes, além da baixa eficácia na fase crônica da parasitose, apresentam diversos efeitos adversos, sendo que no Brasil apenas o benznidazol é utilizado. Este fato mostra a importância de se ampliar o número de fármacos disponíveis e propor quimioterapia mais eficaz para o tratamento da doença de Chagas. Como forma de contribuir para essa busca, este trabalho objetiva a síntese de compostos híbridos bioisostéricos N-acilidrazônicos e sulfonilidrazônicos, contendo grupo liberador de óxido nítrico, com potencial de interação com cisteíno-proteases parasitárias, tais como a cruzaína. Nestes derivados, os grupos liberadores de óxido nítrico utilizados foram os grupos furoxano (contendo substituinte metílico e fenílico) e éster nitrato. Propôs-se a variação de anéis aromáticos substituídos e não-substituídos, com o intuito de avaliar a possível relação estrutura-atividade (REA) desses análogos. Até o momento, somente os compostos da série N-acilidrazônica tiveram avaliação biológica realizada. Os valores de IC50 dos compostos na forma amastigota do parasita variaram entre >100 a 2,88 µM, sendo este último valor comparável ao fármaco de referência. A atividade inibitória frente à cruzaína foi de 25,2 µM a 2,2 µM. Já a liberação de óxido nítrico foi avaliada pelo método indireto de detecção de nitrato e os valores variaram entre 52,0 µM e 4.232,0 µM. Estes são bem inferiores ao composto padrão, além de não se identificar correlação direta entre a atividade biológica e a liberação de NO. Na sequência, os dois compostos mais ativos (6 e 14) foram submetidos a estudos de permeabilidade e de citotoxicidade. O composto 6 foi considerado o de maior permeabilidade segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) e todos os compostos apresentaram a taxa de fluxo menor que 2, indicando a ausência de mecanismo de efluxo. Na avaliação do potencial citotóxico desses compostos em células humanas, o derivado 6 apresentou índice de seletividade superior ao do benznidazol. Em estudos de modelagem molecular usando análise exploratória de dados (HCA e PCA), propriedades estéricas/geométricas e eletrônicas foram consideradas as mais relevantes para a atividade biológica. Além disso, estudos de docking mostraram que a posição do grupo nitro no anel aromático é importante para a interação com a cruzaína. Ademais o composto 6 não provocou mudanças significativas no ciclo celular e na fragmentação de DNA em células humanas, mostrando-se como líder promissor para futuros estudos in vivo. Atividade tripanomicida, citotoxicidade, potencial de liberação de NO e estudos de permeabilidade dos 23 derivados sulfonilidrazônicos e ésteres nitrato estão sendo avaliados.

Desfechos tardios de sobreviventes de ensaio clínico randomizado controlado (protocolo ARDSnet vs. Open Lung Approach para o manejo ventilatório da síndrome do desconforto respiratório agudo moderado-grave)

Apesar da utilização da ventilação mecânica protetora como estratégia para o tratamento da síndrome do desconforto respiratório agudo, ao menos um quarto dos pacientes com essa síndrome ainda apresentam redução na função pulmonar após 6 meses de seguimento. Não se sabe se esta redução está relacionada com a gravidade da síndrome ou associada com a forma de ventilar o paciente. Nosso objetivo neste trabalho foi avaliar a associação entre alterações funcionais e estruturais do pulmão com parâmetros de gravidade clínica e de ventilação mecânica. Foi realizada uma análise secundária dos dados obtidos em estudo randomizado e controlado que incluiu pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo moderada/grave, internados em seis unidades de terapia intensiva em um hospital terciário da cidade de São Paulo. Foram analisados dados de pacientes que tinham ao menos um teste de função pulmonar no seguimento. O teste funcional incluiu a medida da capacidade vital forçada, volumes pulmonares e a capacidade de difusão do monóxido de carbono após 1, 2 e 6 meses de seguimento. Foram considerados variáveis independentes o volume corrente, a pressão de distensão e a pressão positiva ao final da expiração (todos medidos após 24 horas da randomização) e um sistema de classificação de prognóstico (APACHE II), a relação PaO2/FIO2 e a complacência respiratória estática (todos medidos antes da randomização). Também foi realizada tomografia de alta resolução do tórax juntamente com os testes de função pulmonar, e posterior análise quantitativa das imagens. Na avaliação de 6 meses também foi realizado teste de caminhada de 6 minutos e um questionário de qualidade de vida (SF-36). Um total de 21 pacientes realizaram o teste de função pulmonar após 1 mês e 15 pacientes realizaram após 2 e 6 meses de seguimento. A capacidade vital forçada foi relacionada inversamente com a pressão de distensão na avaliação de 1, 2 e 6 meses (p < 0,01). A capacidade de difusão do monóxido de carbono relacionou-se inversamente com a pressão de distensão e com o APACHE II (ambos p < 0,01) na avaliação de 1 e 2 meses. Após 6 meses de seguimento, houve correlação inversa entre a pressão de distensão e a capacidade vital forçada independente do volume corrente, da pressão de platô e da complacência estática respiratória após ajustes (R2 = 0,51, p = 0,02). A pressão de distensão também se relacionou com o volume pulmonar total, a densidade pulmonar media e a porcentagem de volume pulmonar não aerado ou pobremente aerado medidos através da análise quantitativa da tomografia computadorizada de tórax realizada na avaliação de 6 meses. Também foi observada relação entre a qualidade de vida após 6 meses de seguimento e a pressão de distensão considerando o domínio estado geral de saúde. Nós concluímos que mesmo em pacientes ventilados com reduzido volume corrente e pressão de platô limitada, maiores valores de pressão de distensão relacionaram-se com menores valores de função pulmonar no seguimento de longo prazo