A onerosidade excessiva na revisão e extinção dos contratos: a concorrência na aplicação da regra dos arts. 317 e 478 do código civil vigente

A presente dissertação tem como tema central a onerosidade excessiva na revisão e extinção dos contratos no direito civil brasileiro. Ela aborda as hipóteses de rompimento do princípio do equilíbrio econômico contratual na fase de execução dos contratos em virtude da superveniência de fatos extraordinários e imprevisíveis que interrompem sua originária relação de equivalência. O presente estudo divide-se em seis grandes partes. Em primeiro lugar, fazem-se necessárias uma introdução e uma descrição da problemática relacionada ao tema. Em seguida, apresenta-se a origem histórica da revisão e da extinção contratual a partir do exame da cláusula rebus sic stantibus. Feito isso, são relatadas as teorias que as fundamentam pela doutrina e pela jurisprudência antes do advento do texto legal expresso que trata da matéria. Concluída essa fase histórica, analisa-se o direito positivo brasileiro vigente, primeiramente, por questões cronológicas, a revisão por onerosidade excessiva no Código de Defesa do Consumidor. Posteriormente, as disposições legais inseridas no Código Civil que possibilitam a revisão e resolução dos contratos por onerosidade excessiva, com uma análise dogmática dos pressupostos positivos e negativos necessários à aplicação dos arts. 317 e 478 do Código Civil. Em seguida, o estudo procura analisar algumas questões pontuais relacionadas à aplicação dos dois artigos, tais como: (i) quem tem legitimidade e interesse para requerer a revisão e resolução dos contratos, de acordo com os arts. 317 e 478 do Código Civil, respectivamente; (ii) qual é o papel do juiz na revisão e resolução dos contratos, de acordo com os arts. 317 e 478 do Código Civil, respectivamente; e (iii) se há concorrência na aplicação desses artigos ou deve ser observado um procedimento sequencial em atenção ao princípio da preservação dos contratos. Finalmente, o trabalho apresenta breve síntese e conclusões.

Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico

A doença de Chagas é uma parasitose extremamente negligenciada, cujo agente etiológico é o protozoário Trypanosoma cruzi. Atualmente, 21 países da América Latina são considerados regiões endêmicas, onde 75-90 milhões de pessoas estão expostas à infecção, 6-7 milhões estão infectadas e mais de 41 mil novos casos surgem por ano. Entretanto, apenas os fármacos nifurtimox e benznidazol estão disponíveis no mercado. Estes, além da baixa eficácia na fase crônica da parasitose, apresentam diversos efeitos adversos, sendo que no Brasil apenas o benznidazol é utilizado. Este fato mostra a importância de se ampliar o número de fármacos disponíveis e propor quimioterapia mais eficaz para o tratamento da doença de Chagas. Como forma de contribuir para essa busca, este trabalho objetiva a síntese de compostos híbridos bioisostéricos N-acilidrazônicos e sulfonilidrazônicos, contendo grupo liberador de óxido nítrico, com potencial de interação com cisteíno-proteases parasitárias, tais como a cruzaína. Nestes derivados, os grupos liberadores de óxido nítrico utilizados foram os grupos furoxano (contendo substituinte metílico e fenílico) e éster nitrato. Propôs-se a variação de anéis aromáticos substituídos e não-substituídos, com o intuito de avaliar a possível relação estrutura-atividade (REA) desses análogos. Até o momento, somente os compostos da série N-acilidrazônica tiveram avaliação biológica realizada. Os valores de IC50 dos compostos na forma amastigota do parasita variaram entre >100 a 2,88 µM, sendo este último valor comparável ao fármaco de referência. A atividade inibitória frente à cruzaína foi de 25,2 µM a 2,2 µM. Já a liberação de óxido nítrico foi avaliada pelo método indireto de detecção de nitrato e os valores variaram entre 52,0 µM e 4.232,0 µM. Estes são bem inferiores ao composto padrão, além de não se identificar correlação direta entre a atividade biológica e a liberação de NO. Na sequência, os dois compostos mais ativos (6 e 14) foram submetidos a estudos de permeabilidade e de citotoxicidade. O composto 6 foi considerado o de maior permeabilidade segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) e todos os compostos apresentaram a taxa de fluxo menor que 2, indicando a ausência de mecanismo de efluxo. Na avaliação do potencial citotóxico desses compostos em células humanas, o derivado 6 apresentou índice de seletividade superior ao do benznidazol. Em estudos de modelagem molecular usando análise exploratória de dados (HCA e PCA), propriedades estéricas/geométricas e eletrônicas foram consideradas as mais relevantes para a atividade biológica. Além disso, estudos de docking mostraram que a posição do grupo nitro no anel aromático é importante para a interação com a cruzaína. Ademais o composto 6 não provocou mudanças significativas no ciclo celular e na fragmentação de DNA em células humanas, mostrando-se como líder promissor para futuros estudos in vivo. Atividade tripanomicida, citotoxicidade, potencial de liberação de NO e estudos de permeabilidade dos 23 derivados sulfonilidrazônicos e ésteres nitrato estão sendo avaliados.