Regeneração hepática em animais jovens com estenose da veia porta ou ligadura da artéria hepática: estudos histológicos, moleculares e avaliação dos efeitos da insulina e do tacrolimus como agentes regenerativos

INTRODUÇÃO: O transplante hepático é o único tratamento efetivo para uma variedade de doenças hepáticas irreversíveis. No entanto, o número limitado de doadores pediátricos leva ao uso de enxertos hepáticos de doadores adultos, com necessidade de anastomoses vasculares mais complexas. Essas anastomoses tornam-se complicadas pela diferença no calibre dos vasos entre o doador e o receptor, resultando em alterações do fluxo sanguíneo, estenose da anastomose venosa ou arterial e trombose. Os efeitos para regeneração hepática decorrentes da privação do fluxo sanguíneo pela veia porta ou pela artéria hepática não estão completamente elucidados. Experimentalmente, quando um lobo do fígado não recebe o fluxo venoso portal, é observada atrofia deste segmento e hipertrofia do restante do órgão perfundido. Embora existam vários modelos experimentais para estudo da regeneração hepática, poucos são focados em animais em crescimento. Além disso, os efeitos regenerativos de drogas como o tacrolimus e a insulina precisam ser pesquisados, com o objetivo de encontrar um tratamento ideal para a insuficiência hepática ou um método de estimular a regeneração do fígado após ressecções ou transplantes parciais. O objetivo do presente estudo é descrever modelos de regeneração hepática em ratos em crescimento com: 1) ausência de fluxo hepático arterial e 2) redução do fluxo portal. Adicionalmente, o estudo avalia o efeito pró-regenerativo do tacrolimus e da insulina nesses modelos descritos. MÉTODOS: cento e vinte ratos (entre 50 e 100g de peso) foram divididos em 6 grupos, de acordo com o tipo de intervenção cirúrgica: Grupo 1, incisão abdominal sem intervenção hepática; Grupo 2, hepatectomia a 70%; Grupo 3, hepatectomia a 70% + estenose de veia porta; Grupo 4, hepatectomia a 70% + ligadura da artéria hepática; Grupo 5, hepatectomia a 70% + estenose de veia porta + insulina; Grupo 6, hepatectomia a 70% + estenose de veia porta + tacrolimus. Os animais dos grupos 1 ao 4 foram subdivididos em 5 subgrupos de acordo com o momento da morte: 1, 2, 3, 5 e 10 dias após a intervenção cirúrgica. Os animais dos grupos 5 e 6 foram subdividos em 2 subgrupos de acordo com o momento da morte: 2 e 10 dias após a intervenção cirúrgica. Os lobos hepáticos remanescentes foram submetidos à análise histomorfométrica, imuno-histoquímica e molecular. RESULTADOS: Verificou-se que no grupo com hepatectomia a 70% houve recuperação do peso do fígado no terceiro dia com aumento da atividade mitótica, enquanto que no grupo com estenose portal não se observou esse fenômeno (p < 0,001). A insulina e o tacrolimus promoveram aumento do peso do fígado e do índice mitótico. A atividade mitótica foi considerada aumentada nos animais dos grupos hepatectomia, hepatectomia + ligadura da artéria, insulina e tacrolimus; e esse parâmetro estava reduzido no grupo submetido à hepatectomia + estenose portal (p < 0,001). A expressão de interleucina 6 estava presente em todos os animais, sendo significativamente maior nos grupos hepatectomia, hepatectomia + ligadura da artéria e significativamente menor no grupo hepatectomia + estenose portal. Entretanto, a administração de tacrolimus ou insulina recuperou os níveis teciduais de interleucina 6 no grupo com estenose portal. CONCLUSÕES: No presente estudo foi padronizado um modelo simples e facilmente reprodutível para estudar a regeneração hepática em ratos em crescimento com redução do fluxo arterial ou venoso para o fígado. Foi demonstrado que a administração de insulina ou tacrolimus é capaz de reverter os efeitos deletérios da estenose portal na regeneração hepática. A obstrução do fluxo arterial não afetou a capacidade regenerativa hepática

Efeito do treinamento físico associado a um programa de perda de peso no controle clínico e nos fatores de saúde relacionados à qualidade de vida em asmáticos obesos

Introdução: O fenótipo asma-obeso caracteriza-se por uma asma mais grave, no qual o controle clínico é mais difícil de ser alcançado, mesmo sob terapia medicamentosa otimizada. A cirurgia bariátrica tem sido recomendada para perda de peso e melhora dos sintomas, porém os benefícios de intervenções não-cirúrgicas têm sido pouco estudados. Objetivo: Avaliar o efeito do treinamento físico associado a um programa de perda de peso no controle clínico da asma, qualidade de vida e sintomas psicossociais em asmáticos obesos. Métodos: 55 pacientes com asma moderada a grave e obesidade grau II (IMC >= 35 e < 39.9 kg/m2) foram alocados em 2 grupos: programa de perda de peso + placebo (PP+P) ou programa de perda de peso + exercícios (PP+E), sendo que o programa de perda de peso incluiu terapia nutricional e psicológica (12 sessões semanais de 60 minutos cada). O grupo PP+E associou exercícios aeróbios e resistidos programa de perda de peso, enquanto o grupo PP+P associou exercícios placebo (respiratórios e alongamentos), 2xvezes/semana, 60 minutos/sessão durante 3 meses. Antes e após as intervenções, foram avaliados o controle clínico da asma, os fatores de saúde relacionados a qualidade de vida (FSRQV), a capacidade física, a composição corporal, os sintomas de ansiedade e depressão, a qualidade do sono, a função pulmonar e as inflamações das vias aéreas e sistêmica. A comparação dos dados contínuos entre os grupos foi realizada por ANOVA de dois fatores com medidas repetidas e das variáveis categóricas pelo teste qui-quadrado. A correlação linear e a regressão linear múltipla foram utilizadas para avaliar associações entre as variáveis avaliadas. Resultados: Foram analisados os resultados de 51 pacientes que foram reavaliados. Comparado com o grupo PP+P, os pacientes que realizaram exercício apresentaram melhora no controle clínico da asma (- 0,7 [-1,3 - -0,3] vs. -0,3 [-0,9 - 0,4] escore ACQ; p=0,01) e nos FSRQV (0,8 [0,3 -2,0] vs. 0,4 [-0,3 - 0,9] escore AQLQ; p=0,02), respectivamente. Essa melhora parece ter sido consequência do aumento do condicionamento físico (3,0 [2,4-4,0] vs. 0,9 [-0,3-1,3] mL.O2/Kg/min; p < 0,001) e da perda de peso (6,8±3,5% vs. 3,1±2,6% do peso corpóreo; p < 0,001) nos pacientes do grupo PP+E, que também apresentaram uma melhora dos sintomas de depressão, da qualidade do sono (ronco, latência e eficiência) e dos níveis séricos de vitamina D. Houve também melhora da função pulmonar (capacidade vital forçada e volume de reserva expiratório) e das inflamações das vias aéreas (FeNO) e sistêmica (CCL2, CXCL9, IL-4, IL-6, TNF-alfa, IL-10 e leptina/adiponectina), que parecem ser possíveis mecanismos associados à melhora do controle clinico da asma nos pacientes do grupo PP+E (p < 0,05 para todas variáveis apresentadas). Conclusão: A inclusão do treinamento físico em um programa de perda de peso a curto prazo deve ser considerada como uma intervenção eficiente para associar à terapia medicamentosa da asma na melhora do controle clínico em asmáticos obesos