Síntese de potencial inibidor de acetilcolinesterase para tratamento da Doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência, representando cerca de 80% dos casos. A DA é caracterizada por um processo de declínio progressivo e irreversível das funções cognitivas e da memória, que se estende para a desorganização do comportamento. Atualmente, 46,8 milhões de pessoas em todo o mundo foram diagnosticadas com demência. Embora vários fatores tenham sido implicados na DA, sua etiologia ainda não é completamente conhecida. Do ponto de vista neuropatológico, é observado no cérebro de indivíduos com DA atrofia cortical difusa, presença de grande número de placas senis, emaranhados neurofibrilares, processo inflamatório e perda neuronal. A progressão dos sintomas está associada a mudanças estruturais nas sinapses colinérgicas em certas regiões do cérebro, que consequentemente, apresentam neurotransmissão colinérgica reduzida. Os vários eventos patológicos interligados contribuem para o avanço da doença e direcionam diversas pesquisas na busca por tratamentos multialvos com base no processo multifatorial de DA. Assim o presente trabalho descreve a síntese de derivados híbridos dual binding site de donepezila-tacrina (fármacos inibidores de acetilcolinesterase), com potencial para agir em dois alvos terapêuticos pela (i) inibição da acetilcolinesterase em ambos os sítios ativo e periférico, como demonstrado pelos estudos de modelagem molecular, e (ii) na agregação do peptídeo A? neurotóxico induzido pela acetilcolinesterase, na tentativa de interromper a progressão da doença. A estratégia sintética envolveu a condensação da 5,6-dimetóxiindanona com a unidade 4-piperidinil carbaldeído, a qual forneceu o intermediário 5,6- dimetóxindan-1-ona-4-piperidinil-metileno-1-[(4-cloroquinolin-2-il)metil], seguido de redução da dupla ligação, gerada na reação de condensação anterior, e substituição do átomo de cloro-quinolina por amino para obtenção do produto final, ou manutenção da função olefina, seguido de substituição do átomo de cloro-quinolina por azido ou amino, gerando cinco híbridos estruturalmente correlacionados. Os híbridos foram testados em ensaio de inibição de acetilcolinesterase e butirilcolinesterase pelo método de Ellman, e o híbrido insaturado, contendo a função amino-quinolina foi o mais ativo da série com IC50 na faixa de nanomolar (0,014 ?M). Futuramente, os intermediários da reação e produto final serão submetidos ao ensaio de inibição da agregação do peptídeo A? neurotóxico pelo método da tioflavina T. Neste trabalho, também são descritos os testes de predição in vitro para permeação pela barreira hematoencefálica, bem como sua absorção intestinal, pelo método PAMPA.

A reclamação como instrumento de controle da aplicação de precedentes do STF e do STJ: análise funcional, estrutural e crítica

O trabalho estuda a reclamação como instrumento de controle de precedentes do Supremo Tribunal Federal e do Superior Tribunal de Justiça. O estudo se inicia com a análise do desenvolvimento do instituto desde sua origem correicional, passando por sua constitucionalização até sua previsão no novo Código de Processo Civil, que generaliza seu cabimento como meio de controle da eficácia vinculante dos precedentes. Em seguida, passamos à análise do sistema brasileiro de respeito aos precedentes, fazendo uma breve comparação com países do common law, e concluímos que, no Brasil, o efeito vinculante, assim entendida a força que torna obrigatória a observância da norma extraível das decisões judiciais, só existe se houver previsão expressa na Constituição ou na lei. Também constatamos que o sistema adotou a reclamação a ser ajuizada diretamente perante o STF e o STJ como instrumento processual de controle da observância dessa força vinculante. Verificamos que, além de valorizar a segurança jurídica, a isonomia e a justiça das decisões, a adoção de um sistema de respeito a precedentes no Brasil tem como confessado objetivo a otimização do serviço judiciário e a redução dos processos pendentes nos tribunais superiores. Todavia, a utilização da reclamação como meio de controle da eficácia vinculante dos precedentes vai de encontro àqueles objetivos, pois reatomiza os litígios sem que isso signifique maior respeito à obrigatoriedade dos precedentes.