Milk casein-derived tripeptides : A special focus on blood pressure and vascular function

Increased consumption of low-fat milk products is inversely associated with the risk of hypertension. The beneficial effect of milk on blood pressure is attributed to high calcium and potassium content but also to specific peptide sequences, which are cleaved from milk protein during gastrointestinal digestion, fermentation of milk with proteolytic starter cultures or enzymatic hydrolysis. Milk products fermented with Lactobacillus helveticus contain casein-derived tripeptides isoleucine-proline-proline (Ile-Pro-Pro) and valine-proline-proline (Val-Pro-Pro), which have been shown to possess antihypertensive effects in humans and in experimental animals. The aim of the present series of studies was to investigate the effects of tripeptides Ile-Pro-Pro and Val-Pro-Pro or fermented milk products containing them on vascular function and blood pressure and to elucidate the mechanisms behind them by using different experimental models of hypertension. Another aim was to characterize the acute effects of tripeptides on blood pressure and arterial stiffness in mildly hypertensive humans. Ile-Pro-Pro and Val-Pro-Pro or fermented milk products containing them attenuated the development of hypertension in two experimental models of hypertension, spontaneously hypertensive rat (SHR) and type 2 diabetic Goto-Kakizaki (GK) rat fed with high-salt diet. Significant differences in systolic blood pressure (SBP) were seen after 8 weeks treatment with tripeptide-containing products compared to control product. Plant sterols did not enhance this effect. Two differently produced tripeptide powders produced a similar attenuating effect on SBP in SHR. In mildly hypertensive subjects, a single administration of tripeptide- and plant sterol-containing fermented milk product decreased both SBP and diastolic blood pressure (DBP) over a period of 8 hours. Protective effect of tripeptides Ile-Pro-Pro and Val-Pro-Pro and fermented milk products containing them on vascular function was demonstrated in in vitro studies and long-term experimental studies. The effect was shown to be endothelium-dependent and possibly involving endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF). In the clinical study, single administration of tripeptide-containing fermented milk product did not affect measures of arterial stiffness. Long-term treatment with fermented milk product containing Ile-Pro-Pro and Val-Pro-Pro inhibited angiotensin-converting enzyme (ACE) and decreased aldosterone levels thus showing beneficial effects on the renin-angiotensin system (RAS) in SHR and GK. No changes in the components of RAS were observed by the single administration of the same product in mildly hypertensive subjects. Increased levels of cGMP, NOx and citrulline suggest increased nitric oxide (NO) production by the tripeptides. Taken together, Ile-Pro-Pro and Val-Pro-Pro -containing products attenuate the development of hypertension after long-term treatment in experimental models of hypertension and possess an acute antihypertensive effect in mildly hypertensive subjects. In addition, these tripeptides show endothelium-mediated beneficial effects on vascular function. Attenuation of blood pressure increase by the tripeptides in experimental animals involves RAS, but its role in the antihypertensive effect in humans remains to be elucidated.

Levosimendaanin vaikutusmekanismi ja nykyinen merkitys sydämen vajaatoiminnan hoidossa

Sydämen vajaatoiminta on erilaisista sydän- ja verisuonisairauksista aiheutuva monimuotoinen oireyhtymä, johon sairastuneiden ja kuolleiden potilaiden määrä on yhä suuri. Sen patofysiologiaan voi kuulua muun muassa sympaattisen hermoston ja reniini-angiotensiini-aldosteroni–järjestelmän aktiivisuutta, huonosti supistuva vasen kammio, sydämen uudelleenmuokkautumista, muutoksia [Ca2+]i:n säätelyssä, kardiomyosyyttien apoptoosia sekä systeeminen tulehdustila. Johonkin osaan sairauden patofysiologiasta eivät nykyiset lääkehoidot riittävästi vaikuta. Klassiset inotroopit lisäävät sydämen supistusvireyttä kasvattamalla solunsisäistä Ca2+-pitoisuutta, mutta ne lisäävät rytmihäiriöriskiä, sydämen hapenkulutusta sekä heikentävät ennustetta. Levosimendaani, kalsiumherkistäjä, lisää sydämen supistusvoimaa [Ca2+]i:ta kohottamatta herkistämällä sydänlihaksen kalsiumin vaikutuksille. Lisäksi levosimendaani avaa sarkolemmaalisia ja mitokondriaalisia K+-kanavia, jotka välittävät vasodilataatiota ja kardioprotektiota. Suurilla annoksilla levosimendaani on selektiivinen PDE3-estäjä. Levosimendaania suositellaan äkillisesti pahentuneen sydämen vajaatoiminnan hoitoon, mutta muitakin lupaavia indikaatioita sille on keksitty. Esimerkiksi kroonisesti annosteltu oraalinen levosimendaani on suojannut kardiovaskulaarijärjestelmää ja parantanut selviytymistä in vivo. Erikoistyössä selvitettiin kroonisesti annostellun oraalisen levosimendaanin, valsartaanin ja näiden kombinaatioterapian vaikutuksia selviytymiseen, verenpaineeseen sekä sydämen hypertrofioitumiseen Dahlin suolaherkillä (Dahl/Rapp) rotilla. Levosimendaanin suojavaikutus ilmeni vähäisempänä kuolleisuutena, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä kontrolliryhmään nähden. Kombinaatioterapia suojasi rottia kardiovaskulaarikuolleisuudelta ja vähensi todennäköisesti verenpaineesta riippuvaisesti sydämen hypertofioitumista niin sydän/kehonpaino–suhteen kuin ultraäänitutkimuksenkin perusteella arvioituna paremmin kuin kumpikaan lääke monoterapiana. Lääkekombinaatio alensi additiivisesti hypertensiota kaikissa mittauspisteissä. Sydämen systolista toimintaa levosimendaani kohensi vain vähäisesti. Dahl/Rapp-rotille kehittyikin pääosin hypertension indusoimaa diastolista sydämen vajaatoimintaa kohonneen IVRT-arvon perusteella. Levosimendaani sekä monoterapiana että kombinaatioterapiana valsartaanin kanssa vähensi sydämen diastolista vajaatoimintaa.

Korpien ennallistamisen lyhyen aikavälin vaikutukset puustorakenteeseen

Korpien puustorakenteen palautumisen nopeus ja ennallistettujen kohteiden kehitys on huonosti tunnettua. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että korvet ovat lajistollisen monimuotoisuuden keskittymiä boreaalisessa vyöhykkeessä. Korvet ovat usein merkittäviä lahopuukeskittymiä, joten niillä on iso vaikutus lahottajalajistolle. Valtaosa suojelualu- eiden korvista Etelä-Suomessa on ojitettu ja korpien puustorakenne on metsätalouden muovaamaa ja yksipuolistamaa. Korpien puustorakennetta tutkittiin kahdella erillisellä tutkimusalueella, jotka sijaitsevat Etelä-Suomessa. Työn tavoit- teena oli selvittää luonnontilaisten ja ennallistettujen korpien puuston rakenteellista monimuotoisuutta sekä ennallista- mistoimien vaikutuksia Evon suojelumetsässä ja Liesjärven kansallispuistossa. Molemmat alueet ovat olleet aikaisem- min metsänhoidon piirissä. Evolta valittiin tarkasteluun ennallistettuja ja luonnontilaisen kaltaisia korpia: 12 ennallis- tettua koealaa ja 16 luonnontilaisen kaltaista koealaa. Liesjärveltä valittiin tarkasteluun ennallistettu Soukonkorpi, jossa oli 15 koealaa. Koealat olivat pinta-alaltaan neljä aaria. Evon tutkimusalueella maastomittaukset on tehty kesällä 2002 ja 2010. Liesjärven tutkimusalueella maastomittaukset on tehty vuosina 1995–2010. Tarkastellut muuttujat olivat elävän puuston määrä ja puulajisuhteet, lahopuun määrä ja laatu (lahopuutyyppi, läpimittaluokka, lahoaste ja puulaji). Lahopuuston määrää ja laatua sekä lahopuuston ja elävän puuston suhdetta kuvaavien muuttujien välisiä eroja testattiin ei-parametrisellä Kolmogorov-Smirnov-testillä. Evon ja Liesjärven tutkimusalueiden ennallistamistoimien yhtenä tavoitteena oli lahopuumäärien lisääminen ja laho- puun monipuolistaminen. Lahopuun lisäämisessä on onnistuttu molemmilla tutkimusalueilla. Ennallistamisen jälkeen lahopuumäärä kasvoi Evolla kolminkertaiseksi 8 vuodessa. Lahopuuta oli ennallistamisen jälkeen keskimäärin 71 m³/ha. Sen sijaan Evon luonnontilaisen kaltaisissa korvissa lahopuumäärä pysyi keskimäärin samana (28 m³/ha) tar- kastelujakson aikana. Liesjärvellä lahopuumäärä kasvoi ennallistamisen jälkeen noin kuusinkertaiseksi 15 vuodessa. Lahopuuta oli ennallistamisen jälkeen keskimäärin 124 m³/ha. Suuriläpimittaisen (? 30 cm) lahopuun määrä kasvoi huomattavasti ennallistamisen jälkeen molemmilla tutkimusalueilla. Suuriläpimittaisen lahopuun määrä kasvoi Evolla noin 12-kertaiseksi ja Liesjärvellä noin 9-kertaiseksi. Lahopuun määrä ja laatu vaihtelivat suuresti ennallistettujen ja luonnontilaisen kaltaisten korpien välillä. Evolta löytyi lahopuustoltaan runsaita ja monipuolisia korpia, mutta myös korpia, joiden lahopuusto on luonnontilaisiin korpiin ver- rattuna määrältään vähäistä ja laadultaan yksipuolista. Liesjärvellä koealojen lahopuumäärät poikkesivat suuresti toisis- taan. Valtaosalla koealoista lahopuusto oli kuitenkin runsaampaa ja monimuotoisempaa kuin talousmetsissä yleensä. Molemmilla tutkimusalueilla ennallistetut korvet muistuttavat nyt puustorakenteeltaan lahopuun osalta enemmän luon- nontilaisia korpia kuin ennen ennallistamista. Ilman ennallistamistoimia lahopuumäärän kasvu olisi todennäköisesti ollut hidasta. Evolla ennallistettujen ja luonnontilaisen kaltaisten korpien välillä oli tilastollisesti merkitseviä eroja suuriläpimittaisen lahopuun ja tuoreimpien lahoasteiden (1 ja 2) määrässä. Valtaosalla korvista oli lahopuuta vähintään 20 m³/ha. Metsäaluetasolla keskimäärin 20–30 m³/ha järeää, vaihtelevanlaatuista lahopuuta näyttäisi aikaisempien tutkimusten mukaan täyttävän useimpien saproksyylilajien elinympäristövaatimukset Etelä-Suomessa.