Identifying Genetic Risk Factors in Canine Autoimmune Disorders

Autoimmune diseases are more common in dogs than in humans and are already threatening the future of some highly predisposed dog breeds. Susceptibility to autoimmune diseases is controlled by environmental and genetic factors, especially the major histocompatibility complex (MHC) gene region. Dogs show a similar physiology, disease presentation and clinical response as humans, making them an excellent disease model for autoimmune diseases common to both species. The genetic background of canine autoimmune disorders is largely unknown, but recent annotation of the dog genome and subsequent development of new genomic tools offer a unique opportunity to map novel autoimmune genes in various breeds. Many autoimmune disorders show breed-specific enrichment, supporting a strong genetic background. Furthermore, the presence of hundreds of breeds as genetic isolates facilitates gene mapping in complex autoimmune disorders. Identification of novel predisposing genes establishes breeds as models and may reveal novel candidate genes for the corresponding human disorders. Genetic studies will eventually shed light on common biological functions and interactions between genes and the environment. This study aimed to identify genetic risk factors in various autoimmune disorders, including systemic lupus erythematosus (SLE)-related diseases, comprising immune-mediated rheumatic disease (IMRD) and steroid-responsive meningitis arteritis (SMRA) as well as Addison s disease (AD) in Nova Scotia Duck Tolling Retrievers (NSDTRs) and chronic superficial keratitis (CSK) in German Shepherd dogs (GSDs). We used two different approaches to identify genetic risk factors. Firstly, a candidate gene approach was applied to test the potential association of MHC class II, also known as a dog leukocyte antigen (DLA) in canine species. Secondly, a genome-wide association study (GWAS) was performed to identify novel risk loci for SLE-related disease and AD in NSDTRs. We identified DLA risk haplotypes for an IMRD subphenotype of SLE-related disease, AD and CSK, but not in SMRA, and show that the MHC class II gene region is a major genetic risk factor in canine autoimmune diseases. An elevated risk was found for IMRD in dogs that carried the DLA-DRB1*00601/DQA1*005011/DQB1*02001 haplotype (OR = 2.0, 99% CI = 1.03-3.95, p = 0.01) and for ANA-positive IMRD dogs (OR = 2.3, 99% CI = 1.07-5.04, p-value 0.007). We also found that DLA-DRB1*01502/DQA*00601/DQB1*02301 haplotype was significantly associated with AD in NSDTRs (OR = 2.1, CI = 1.0-4.4, P = 0.044) and the DLA-DRB1*01501/DQA1*00601/DQB1*00301 haplotype with the CSK in GSDs (OR=2.67, CI=1.17-6.44, p= 0.02). In addition, we found that homozygosity for the risk haplotype increases the risk for each disease phenotype and that an overall homozygosity for the DLA region predisposes to CSK and AD. Our results have enabled the development of genetic tests to improve breeding practices by avoiding the production of puppies homozygous for risk haplotypes. We also performed the first successful GWAS for a complex disease in dogs. With less than 100 cases and 100 controls, we identified five risk loci for SLE-related disease and AD and found strong candidate genes involved in a novel T-cell activation pathway. We show that an inbred dog population has fewer risk factors, but each of them has a stronger genetic risk. Ongoing studies aim to identify the causative mutations and bring new knowledge to help diagnostics, treatment and understanding of the aetiology of SLE-related diseases.

Poliisiesimiehen käskyvalta : erityisesti aseenkäytön arvioinnissa

Tutkin rakenne- eli järjestelmäanalyyttiseksi lainopiksi kutsumallani metodilla poliisiesimiehen käskyvaltaa hallin-to- ja rikosoikeuden muodostamassa kokonaisuudessa käyttäen vertailupintana oikeuskäytäntöä ja oikeusvertai-lua. Hallinto-oikeus luo perustan, jota vasten esimiehen käskyvallan ulottuvuuksia tarkastelen. Siihen kuuluvat poliisiorganisaation hierarkkinen rakenne ja käskynalaisuussuhteet sekä hallinnon lainalaisuus ja poliisin toimi-valta. Toimivaltaa käsitellään laajassa (tehtäväpiiri) ja suppeassa (toimivaltanormit) merkityksessä. Esimiehen käskyvaltaa voi pitää sekä organisatorisena että hallinnollisena toimivaltana. Se määrittää lähtökohtaisesti polii-sihallinnon sisäistä työnjakoa, mutta sen merkitys on usein ratkaiseva poliisin puuttuessa yksityishenkilön pe-rusoikeuksiin. Perusoikeuksiin liittyy osaltaan myös lainsäädännöllinen näkökulma, koska tällaiset toimivaltuudet tulisi säätää riittävän täsmällisesti ja tarkka-rajaisesti lakitasolla. Nykyään poliisimiehen käskyvallasta säädetään poliisiasetuksen 7 §:ssä, jonka mukaan poliisimiehen on noudatettava esimiehen toimivaltansa rajoissa antamia käskyjä, määräyksiä ja ohjeita. Meneillään oleva poliisilain kokonaisuudistus tuo oman näkökulman lainvalmiste-luun, jonka vuoksi esitän työssä myös sääntelyehdotuksen ja oikeustieteellisen kuvauksen keskustelun pohjaksi. Hallinto-oikeuden ja rikosoikeuden rajamaille sijoittuu kysymys esimiehen määräämän poliisitaktiikan ja oikeut-tamisperusteiden välisestä suhteesta. Nykyisin esimerkiksi hätävarjelun ei yleensä katsottane kuuluvan poliisilain 1 §:ssä säädetyn poliisin tehtävän suorittamiseen, mikä tarkoittaa virkatehtävän suppeaa määrittelyä. Kuitenkin tosiasiallisesti poliisin tärkeimpiä tehtäviä on hengen ja terveyden suojaaminen, mikä koskee niin poliisitoiminnan johtamista kuin varsinaista hätävarjelutekoakin. Tutkielmassa onkin otettu kantaa poliisitaktiikan ja hätävarjelun välisen vuorovaikutuksen systematisoimiseksi. Johtamisessa tarvittavien käskyjen, määräysten ja ohjeiden oikeudellinen merkitys ei ole täysin selvä, mikä saattaa pahimmillaan haitata poliisitoiminnallisen tilanteen hoitamista sekä jälkikäteisen oikeudellisen vastuun oikeudenmukaista jakautumista. Poliisitaktiikan ja tosi-asiallisen voimankäytön välinen ero näkyy sekä kotimaisissa oikeustapauksissa että Euroopan ihmisoikeustuo-mioistuimen tuomioissa, jotka jakautuvat tilanteen suunnittelun ja valvonnan sekä aseenkäytön arviointiin. Rikoslain kokonaisuudistuksessa säädettiin anteeksiantoperuste sotilasesimiehen käskyyn perustuen. Samalla hallituksen esityksessä sivuttiin muun virkakäskyn merkitystä erilaisissa organisaatioissa. Sotilasesimiehen käs-kyvalta ei ole analogisesti suoraan sovellettavissa poliisiorganisaatioon. Kuitenkin punninta, joka liittyy sotilas-esimiehen käskyvaltaan, on samankaltaista myös muissa hierarkkisissa organisaatioissa. Esitöissä on esitetty poliisiorganisaatioon liittyen kaksi vaihtoehtoa. Ensinnäkin on mahdollista säätää erehdysoppiin ja osittain ana-logisesti sotilasesimiehen käskyvaltasäännökseen perustuva malli. Toisaalta poliisiesimiehen käskyvaltaa voi pitää pääosin hallinto-oikeudellisin keinoin ratkeavana ongelmana, jolloin rikoslakiin ei ole tarvetta lisätä erillistä anteeksiantoperustetta vaan arviointi tehdään rikoslain yleisten oppien kautta. Tällöin tulisi säätää poliisiesimiehen käskyvallasta ja siihen liittyvistä velvoitteista poliisilaissa. Työssä on pyritty arvioimaan myös eri oikeuskulttuurien välisiä eroja. Tämän vertailun kohteina on Saksan ja Ruotsin oikeusjärjestys ja oikeustiede.

Population genetics of the invasive plant species Impatiens glandulifera in Southern Finland

Biological invasions affect biodiversity worldwide, and, consequently, the invaded ecosystems may suffer from significant losses in economic and cultural values. Impatiens glandulifera Royle (Balsaminaceae) is an invasive annual herb, native to the western Himalayas and introduced into Europe in the 19th century as a garden ornamental plant. The massive invasion of I. glandulifera is due to its high reproductive output, rapid growth and its ability to outcompete native species. In Finland, the first observations regarding the presence of I. glandulifera date from the year 1947, and today it is considered a serious problem in riparian habitats. The aim of this master’s thesis research is to reveal the population genetic structure of I. glandulifera in Finland and to find out whether there have been one or multiple invasions in Finland. The study focuses on investigating the origin of I. glandulifera in Southern Finland, by comparing plant samples from the Helsinki region with those from its native region and other regions of invasion. Samples from four populations in Helsinki and from the United Kingdom, Canada, India and Pakistan were collected and genotyped using 11 microsatellite markers. The genetic analyses were evaluated using the programs Arlequin and Structure. The results of the genetic analyses suggested that I. glandulifera has been introduced to Finland more than once. Multiple introductions are supported by the higher level of genetic diversity detected within and among Finnish populations than would be expected for a single introduction. Results of the Bayesian Structure analysis divided the four Finnish populations into four clusters. This geographical structure was further supported by pairwise Fst values among populations. The causes and potential consequences of such multiple introductions of I. glandulifera in Finland and further perspectives are discussed.