Activator Protein-1 and Epidermal Growth Factor Receptor Interplay : In Vivo & In Vitro Studies

Critical cellular decisions such as should the cell proliferate, migrate or differentiate, are regulated by stimulatory signals from the extracellular environment, like growth factors. These signals are transformed to cellular responses through their binding to specific receptors present at the surface of the recipient cell. The epidermal growth factor receptor (EGF-R/ErbB) pathway plays key roles in governing these signals to intracellular events and cell-to-cell communication. The EGF-R forms a signaling network that participates in the specification of cell fate and coordinates cell proliferation. Ligand binding triggers receptor dimerization leading to the recruitment of kinases and adaptor proteins. This step simultaneously initiates multiple signal transduction pathways, which result in activation of transcription factors and other target proteins, leading to cellular alterations. It is known that mutations of EGF-R or in the components of these pathways, such as Ras and Raf, are commonly involved in human cancer. The four best characterized signaling pathways induced by EGF-R are the mitogen-activated protein kinase cascades (MAPKs), the lipid kinase phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K), a group of transcription factors called Signal Transducers and Activator of Transcription (STAT), and the phospholipase Cγ; (PLCγ) pathways. The activation of each cascade culminates in kinase translocation to the nucleus to stimulate various transcription factors including activator protein 1 (AP-1). AP-1 family proteins are basic leucine zipper (bZIP) transcription factors that are implicated in the regulation of a variety of cellular processes (proliferation and survival, growth, differentiation, apoptosis, cell migration, transformation). Therefore, the regulation of AP-1 activity is critical for the decision of cell fate and their deregulated expression is widely associated with many types of cancers, such as breast and prostate cancers. The aims of this study were to characterize the roles of EGF-R signaling during normal development and malignant growth in vitro and in vivo using different cell lines and tissue samples. We show here that EGF-R regulates cell proliferation but is also required for regulation of AP-1 target gene expression in fibroblasts in a MAP-kinase mediated manner. Furthermore, EGF-R signaling is essential for enterocyte proliferation and migration during intestinal maturation. EGF-R signaling network, especially PI3-K-Akt pathway mediated AP-1 activity is involved in cellular survival in response to ionizing radiation. Taken together, these results elucidate the connection of EGF-R and AP-1 in various cellular contexts and show their importance in the regulation of cellular behaviour presenting new treatment cues for intestinal perforations and cancer therapy.

Opiskelijaliikkeen äärilaidalta populaarikulttuurin hahmoiksi ja 2000-luvun alussa Rote Armee Fraktion Der Spiegel -lehden sivuilla 1970-luvulla

Työ käsittelee vasemmistoradikalismia ilmiönä ja erityisesti kyseisen ilmiön eri vaiheita. Tarkempana tarkastelukohtana on Rote Armee Fraktion (RAF) -niminen vasemmistovallankumouksellinen ryhmä, joka toimi Saksan liittotasavallassa vuosina 1970-1998. Ryhmää tarkastellaan siltä kannalta, kuinka uutislehti Der Spiegel on en toimintaa eri aikoina tulkinnut. Alkuperäislähteenä on käytetty pääasiassa saksalaisessa Der Spiegel - viikkolehdessä ilmestyneitä ryhmää käsitteleviä artikkeleita. Erityistä painoa on laitettu sille, miten ryhmän toiminnassa ja toimintaympäristössä tapahtuneet muutokset ovat vaikuttaneet eri ajankohtina julkaistuissa artikkeleissa näkyvissä oleviin tapoihin käsitellä ryhmää ilmiönä. Tarkastelu on rajattu koskemaan lähinnä vuosia 1970. 1977. 2007 ja 2008. Lisäksi mukaan on valikoitu vuosilta 1968. 1972 ja 1975 muutamia yksittäisiä artikkeleita. Aihe liittyy osaltaan keskusteluun sekä opiskelijaliikkeen radikalisoitumisesta 1960-ja 1970-lukujen vaihteessa että terrorismista laajempana ilmiönä. Tutkimustavoitetta lähestytään kolmen eri teeman kautta. Ensimmäisenä teemana tarkastellaan RAF:iin liittyviä artikkeleita siltä kannalta, mitä nimitystä ryhmästä on milloinkin käytetty. Toisena sitä. missä vaiheessa Der Spiegelissä alettiin pitää ryhmän toimintaa terrorismina ja toimijoita terroristeina ia kolmantena temaattisena aiheena analysoidaan sitä. millaista kirjoitustyyliä on ryhmää koskevissa artikkeleissa eri aikoina käytetty. Vuoden 1977 vaikutus siihen, kuinka ryhmästä kirjoitetaan vielä 2000-luvun alussa, on ollut suuri. Kun vielä RAF:n terroriaallon ollessa kovimmillaan syksyllä 1977 kerrottiin Der Spiegelissä ryhmän pitäneen Länsi-Saksaa polvillaan edeltäneet kaksi vuotta, puhuttiin vuonna 2007 seitsemästä vuodesta. Samanaikaisesti kun 2000-luvulla kirjoitetuissa artikkeleissa annetaan ryhmälle koko sen toiminnan ajaksi se asema ja nimi, jotka se oikeastaan lopulta sai vasta syksyn 1977 myötä ja vain muutamaksi kuukaudeksi, on artikkeleissa tyylillisesti kuitenkin palattu lähemmäs 1970-luvun alkua. Heti ryhmän perustamisen jälkeen ei sitä otettu vakavana yhteiskunnallisena toimijana ja tämä näkyi Der Spiegelin uutisoinnissa viihteellisenä kerrontatyylinä. Terroriaallon ollessa pahimmillaan ei tällainen kerrontatyyli ollut käytössä vaan RAF liitettiin osaksi laajempaa terrorismi-ilmiötä. Sen sijaan vuonna 2007 ilmestyneessä artikkelisarjassa jälleen palattiin samanlaiseen suorastaan vallankumousromantiikalla leikittelevään kerrontatyyliin. Näin Der Spiegelin tuli piirtäneeksi lähes neljässäkymmenessä vuodessa pitkän kaaren opiskelijaliikkeen äärilaidan radikalisoitumisesta 1960- ja 1970-lukujen vaihteessa aina Saksan liittotasavallan tuomiseen polvilleen 1977 ja yli kolmekymmentä vuotta aikaisemmin selleissään kuolleiden RAF-johtohahmojen muodostumiseen osaksi populaarikulttuuria 2000-luvun alussa.