Molecular genetics of Meckel syndrome : Ciliary genes are defective in MKS

Meckel syndrome (MKS, MIM 249000) is a severe developmental disorder that leads to death already in utero or shortly after birth. MKS diagnosis can be established by a careful ultrasound examination already at 11-14 weeks of gestation. The main features of MKS are occipital meningoencephalocele, cystic kidney dysplasia and fibrotic changes of the liver. In addition, polydactyly is frequently reported in the cases. The aim of the study was to characterize the molecular and functional defects in MKS. In this study we were able to identify two major MKS mutations in Finnish population, which cover over 90% of the cases. The first mutation is a 29 bp intronic deletion in the MKS1 gene (c.1483-7_35del) that is found in 70% of the families and the second is a C>T substitution in the coding region of CC2D2A (c.1762C>T), that is found in 20% of the MKS families. Both of these mutations result in abnormal splicing. The discovery of the disease genes has revealed that MKS is caused by primary cilia dysfunction. MKS1 gene has a conserved B9 domain, and it is found in the predicted ciliary proteome. CC2D2A protein is also found in the predicted ciliary proteome and it has a Ca2+ binding domain. The number of genes behind MKS has increased rapidly in the past years and to date, mutations have been identified in five genes (MKS1, TMEM67/MKS3, CEP290/MKS4, RPGRIP1L/MKS5 and CC2D2A/MKS6). Identification of the disease genes mutations has also revealed that MKS is an allelic disorder with other syndromes with overlapping phenotypes. Disorders that are caused by primary cilia dysfunction are collectively known as ciliopathies. Sequence analysis of all the known MKS genes in Finnish and non-Finnish families available to us, where the mutation was still unknown, revealed mutations in 14 out of the 30 families included in the study. When we collected all the reported mutations in MKS genes in different syndromes we could see that there was clearly a genotype-syndrome correlation between the mutations and the syndromes, since the same pair of mutations has never been reported in different syndromes. The basic molecular events behind MKS will not only give us information of this syndrome, but also significant novel information on early fetal development in general.

Sosiaalisen elämän persoonallis-onttinen luonne : Tutkielma Lutherin alkutilaopista

Tämän tutkimuksen tehtävänä oli selvittää, ovatko sosiaaliset järjestykset Martti Lutherin (1483-1546) mukaan Jumalan erityisesti asettamia. Johdannossa luotiin katsaus moderniin Luther-tutkimukseen. Aikaisemmassa tutkimuksessa havaittiin vallitsevan erimielisyyttä siitä, ovatko sosiaaliset järjestykset Jumalan erityisesti asettamia luomisjärjestyksiä (Schöpfungsordnungen), vai ovatko ne Jumalasta vain välillisesti riippuvaisia, järjen vapaasti muutettavissa olevia sosiaalisen elämän muotoja. Lutherin mukaan ihmisen elämälle on luonteenomaista osallisuus kolmesta sosiaalisesta järjestyksestä. Liittyen keskiaikaiseen käsitykseen Luther puhuu kirkon (ecclesia), perheen (oeconomia) ja yhteiskunnan (politia) järjestyksistä, joista kaksi edellistä olivat olemassa jo alkutilassa. Yhteiskunta sai alkunsa vasta syntiinlankeemuksen jälkeen. Tässä tutkimuksessa ihmisen sosiaalisen elämän tarkastelu rajattiin koskemaan alkutilan sosiaalisia järjestyksiä. Tutkimus suoritettiin kaksiosaisesti. Ensimmäisessä pääjaksossa selvitettiin, minkälainen ontologinen luonne ihmisen sosiaalisella elämällä on. Luther ymmärtää teologian tehtävän kaksiosaisesti Jumalan ja ihmisen tuntemiseksi (cognitio Dei et hominis). Teologia ja erityisesti Raamattu sisältävät Lutherin mukaan luonnon kaikkia aspekteja koskevaa tietoa. Tästä syystä immanenttiin todellisuuteen kuuluvien sosiaalisten järjestysten rajaaminen teologisen tiedon ulkopuolelle ei ole perusteltua. Karl Hollin Luther-tulkinnan tavoin tutkimuksessa havaittiin, että ihmisen ja Jumalan suhde perustuu tahdonyhteyteen, josta seuraa ihmisessä Jumalan sana vaikutuksesta syntyvä usko. Tahdonyhteyden johdosta ihminen tulee osalliseksi Jumalan persoonallisista ominaisuuksista siten, että Jumalan mielenliikkeet heijastuvat ihmisen psyykkisiin ominaisuuksiin. Erityisesti tahdon ja järjen alueilla tapahtuvaa partisipaatiota jumalalliseen luontoon voidaan luonnehtia persoonallis-onttiseksi. Persoonallis-onttinen partisipaatio vaikuttaa sekä ihmisen yksilölliseen elämäntodellisuuteen Jumalan kuvana (imago Dei) että yhteisölliseen elämäntodellisuuteen sosiaalisissa järjestyksissä. Toisessa pääjaksossa havaittiin, että kirkko ja perhe ovat Jumalan erityisillä asetussanoilla perustamia sosiaalisia järjestyksiä, joita voidaan kutsua luomisjärjestyksiksi. Sosiaalisina järjestyksinä kirkko ja perhe eivät kuulu Jumalan inhimilliselle järjelle antaman valtuutuksen (mandatum Dei) piiriin. Saman luonteiseen Jumalan käskyyn (mandatum) perustuva kirkko on järjestys (institutio), joka antaa Jumalan sanan voimalla ihmisen "juopuneelle" mielelle muodon (forma). Kirkko ylläpitää ihmisen persoonallis-onttista partisipaatiota sakramentin ja saarnan välityksellä. Jumalanpalveluksesta Jumala puhuttelee ihmistä inhimillisellä kielellä, antaen muodon sekä ihmisen uskolle että immanentit elämänalueet käsittävälle ulkoiselle kuuliaisuudelle. Sosiaaliset normit syntyvät, kun Jumala puhuttelee ihmistä kirkossa. Perheen havaittiin olevan Jumalan asettama sosiaalinen järjestys (institutio), jonka piiriin kuuluvat miehen ja naisen välisen avioliiton lisäksi taloudellinen toiminta ja kasvatus. Avioliitto on luonteeltaan pyhä ja Jumalan käskyyn perustuva. Perhe mahdollistaa ihmisen lisääntymisen, antaen ulkoiselle työlle ja lasten kasvatukselle sosiaalisen struktuurin. Perheen piiriin kuuluva elämä on riippuvainen kirkosta, sillä jumalanpalveluksen ja saarnaviran välittämä Jumalan sana antaa perheessä tapahtuvalle ulkoiselle kuuliaisuudelle muodon. Perhe on riippuvainen persoonallis-onttisesta partisipaatiosta. Tämä ilmenee myös siten, että langenneessa tilassa perhettä koskeva tieto on riippuvainen teologiasta.