Immune mechanisms in atherosclerosis; Focus on the role of the complement system

Atherosclerosis is an inflammatory disease characterized by accumulation of lipids in the inner layer of the arterial wall. During atherogenesis, various structures that are recognized as non-self by the immune system, such as modified lipoproteins, are deposited in the arterial wall. Accordingly, atherosclerotic lesions and blood of humans and animals with atherosclerotic lesions show signs of activation of both innate and adaptive immune responses. Although immune attack is initially a self-protective reaction, which is meant to destroy or remove harmful agents, a chronic inflammatory state in the arterial wall accelerates atherosclerosis. Indeed, various modulations of the immune system of atherosclerosis-prone animals have provided us with convincing evidence that immunological mechanisms play an important role in the pathogenesis of atherosclerosis. This thesis focuses on the role of complement system, a player of the innate immunity, in atherosclerosis. Complement activation via any of the three different pathways (classical, alternative, lectin) proceeds as a self-amplifying cascade, which leads to the generation of opsonins, anaphylatoxins C3a and C5a, and terminal membrane-attack complex (MAC, C5b-9), all of which regulate the inflammatory response and act in concert to destroy their target structures. To prevent uncontrolled complement activation or its attack against normal host cells, complement needs to be under strict control by regulatory proteins. The complement system has been shown to be activated in atherosclerotic lesions, modified lipoproteins and immune complexes containing oxLDL, for instance, being its activators. First, we investigated the presence and role of complement regulators in human atherosclerotic lesions. We found that inhibitors of the classical and alternative pathways, C4b-binding protein and factor H, respectively, were present in atherosclerotic lesions, where they localized in the superficial proteoglycan-rich layer. In addition, both inhibitors were found to bind to arterial proteoglycans in vitro. Immunohistochemical stainings revealed that, in the superficial layer of the intima, complement activation had been limited to the C3 level, whereas in the deeper intimal layers, complement activation had proceeded to the terminal C5b-9 level. We were also able to show that arterial proteoglycans inhibit complement activation in vitro. These findings suggested to us that the proteoglycan-rich layer of the arterial intima contains matrix-bound complement inhibitors and forms a protective zone, in which complement activation is restricted to the C3 level. Thus, complement activation is regulated in atherosclerotic lesions, and the extracellular matrix is involved in this process. Next, we studied whether the receptors for the two complement derived effectors, anaphylatoxins C3a and C5a, are expressed in human coronary atherosclerotic lesions. Our results of immunohistochemistry and RT-PCR analysis showed that, in contrast to normal intima, C3aR and C5aR were highly expressed in atherosclerotic lesions. In atherosclerotic plaques, the principal cells expressing both C3aR and C5aR were macrophages. Moreover, T cells expressed C5aR, and a small fraction of them also expressed C3aR, mast cells expressed C5aR, whereas endothelial cells and subendothelial smooth muscle cells expressed both C3aR and C5aR. These results suggested that intimal cells can respond to and become activated by complement-derived anaphylatoxins. Finally, we wanted to learn, whether oxLDL-IgG immune complexes, activators of the classical complement pathway, could have direct cellular effects in atherogenesis. Thus, we tested whether oxLDL-IgG immune complexes affect the survival of human monocytes, the precursors of macrophages, which are the most abundant inflammatory cell type in atherosclerotic lesions. We found that OxLDL-IgG immune complexes, in addition to transforming monocytes into foam cells, promoted their survival by decreasing their spontaneous apoptosis. This effect was mediated by cross-linking Fc receptors with ensuing activation of Akt-dependent survival signaling. Our finding revealed a novel mechanism by which oxLDL-IgG immune complexes can directly affect the accumulation of monocyte-macrophages in human atherosclerotic lesions and thus play a role in atherogenesis.

Lasten ja nuorten kokemuksia lastensuojelun alkuvaiheen arvioinnista

Tämän tutkielman tarkoituksena on kuvailla lasten ja nuorten kokemuksia heidän osallistuttuaan perheineen lastensuojelun alkuvaiheen arviointiin eli lastensuojelutarpeen selvitykseen. Tarkastelen tutkielmassa lasten ja nuorten kokemuksia osallisuuden näkökulmasta. Tavoitteena on, että tämä tutkielma kertoisi lastensuojelutarpeen selvityksestä työkäytäntönä ja lisäisi tietoa siitä, miten lastensuojelu on onnistunut tavoitteessaan lisätä lasten ja nuorten osallisuuden kokemuksia ja lapsilähtöisyyttä lastensuojelun työkäytäntöihin ja erityisesti asiakkuuden alkuvaiheen selvitystyöhön. Tutkielmani on laadullinen tutkimus, jonka aineisto on saatu haastattelemalla yhdeksää 10–17-vuotiasta lasta ja nuorta, jotka ovat osallistuneet lastensuojelutarpeen selvitykseen vuosien 2009–2010 aikana. Lastensuojeluasiakkuus oli päättynyt arvioinnin jälkeen neljän nuoren osalta ja viiden nuoren kohdalla oli päädytty jatkamaan asiakkuutta lastensuojelun avohuollossa. Tutkimusaineiston analysoinnissa käytin temaattista sisällönanalyysiä. Thomasin malli osallisuuden ulottuvuuksista auttoi jäsentämään osallisuuden käsitettä ja lasten ja nuorten puhetta. Tutkimusaineistossa osallisuuden kokemuksen osa-alueiksi muodostuivat 1) tiedon saaminen asiakkuuden alkuvaiheesta ja syistä, jotka johtivat lastensuojelutarpeen selvitykseen, 2) kuulluksi tuleminen ja 3) vaikuttamisen mahdollisuus selvitystyön aikana. Useimmat lapset ja nuoret antoivat kiitettävän arvosanan tiedon saannistaan. Kuulluksi tuleminen edellytti mahdollisuutta itsensä ilmaisemiseen ja tuen saamista siihen. Lastensuojeluun kehitetyt osallistavat menetelmät olivat auttaneet oman mielipiteen kertomisessa. Vaikuttamisen mahdollisuus tarkentui mahdollisuudeksi vaikuttaa siihen, ketkä osallistuivat selvitykseen sekä mahdollisuudeksi vaikuttaa selvityksen sisältöön. Vaikuttamisen mahdollisuuteen sisältyi lisäksi mahdollisuus olla osallistumatta. Osallisuuden kokemukseen vaikuttivat myös se, näkyikö nuoren oma mielipide yhteenvetotekstissä ja se, oliko nuori selvillä asiakassuunnitelman tavoitteista. Kuulluksi tuleminen oli vaikuttanut nuorten käsityksiin lastensuojelusta ja muuttanut niitä positiivisemmiksi. Kuulluksi tulemisen ja osallisuuden kokemuksen seurauksena nuoret kokivat pääsääntöisesti hyötyneensä alkuvaiheen interventiosta. Eniten nuoret mainitsivat emotionaalisesti merkittäviä muutoksia, kuten luottamuksen ja yhteisen keskustelun lisääntymisen perheenjäsenten välillä ja hyväksytyksi tulemisen kokemuksia. Selvitykseen osallistumisen koettiin vaikuttaneen sekä lasten ja nuorten omaan käyttäytymiseen että vanhempien asennoitumiseen positiivisella tavalla. Tärkeimmät lähteet: Muukkonen, Tiina & Tulensalo, Hanna (2004): Kohtaavaa lastensuojelua. Möller (2005): Arviosta sanoisin – Tutkimus lastensuojelun asiakkuuden alkuvaiheeseen liittyvän arvioinnin mallintamisesta. Oranen, Mikko (2008): Mitä mieltä? Mitä mieltä? Lasten osallisuus lastensuojelun kehittämisessä.

Lasten ja nuorten kokemuksia lastensuojelun alkuvaiheen arvioinnista

Tämän tutkielman tarkoituksena on kuvailla lasten ja nuorten kokemuksia heidän osallistuttuaan perheineen lastensuojelun alkuvaiheen arviointiin eli lastensuojelutarpeen selvitykseen. Tarkastelen tutkielmassa lasten ja nuorten kokemuksia osallisuuden näkökulmasta. Tavoitteena on, että tämä tutkielma kertoisi lastensuojelutarpeen selvityksestä työkäytäntönä ja lisäisi tietoa siitä, miten lastensuojelu on onnistunut tavoitteessaan lisätä lasten ja nuorten osallisuuden kokemuksia ja lapsilähtöisyyttä lastensuojelun työkäytäntöihin ja erityisesti asiakkuuden alkuvaiheen selvitystyöhön. Tutkielmani on laadullinen tutkimus, jonka aineisto on saatu haastattelemalla yhdeksää 10–17-vuotiasta lasta ja nuorta, jotka ovat osallistuneet lastensuojelutarpeen selvitykseen vuosien 2009–2010 aikana. Lastensuojeluasiakkuus oli päättynyt arvioinnin jälkeen neljän nuoren osalta ja viiden nuoren kohdalla oli päädytty jatkamaan asiakkuutta lastensuojelun avohuollossa. Tutkimusaineiston analysoinnissa käytin temaattista sisällönanalyysiä. Thomasin malli osallisuuden ulottuvuuksista auttoi jäsentämään osallisuuden käsitettä ja lasten ja nuorten puhetta. Tutkimusaineistossa osallisuuden kokemuksen osa-alueiksi muodostuivat 1) tiedon saaminen asiakkuuden alkuvaiheesta ja syistä, jotka johtivat lastensuojelutarpeen selvitykseen, 2) kuulluksi tuleminen ja 3) vaikuttamisen mahdollisuus selvitystyön aikana. Useimmat lapset ja nuoret antoivat kiitettävän arvosanan tiedon saannistaan. Kuulluksi tuleminen edellytti mahdollisuutta itsensä ilmaisemiseen ja tuen saamista siihen. Lastensuojeluun kehitetyt osallistavat menetelmät olivat auttaneet oman mielipiteen kertomisessa. Vaikuttamisen mahdollisuus tarkentui mahdollisuudeksi vaikuttaa siihen, ketkä osallistuivat selvitykseen sekä mahdollisuudeksi vaikuttaa selvityksen sisältöön. Vaikuttamisen mahdollisuuteen sisältyi lisäksi mahdollisuus olla osallistumatta. Osallisuuden kokemukseen vaikuttivat myös se, näkyikö nuoren oma mielipide yhteenvetotekstissä ja se, oliko nuori selvillä asiakassuunnitelman tavoitteista. Kuulluksi tuleminen oli vaikuttanut nuorten käsityksiin lastensuojelusta ja muuttanut niitä positiivisemmiksi. Kuulluksi tulemisen ja osallisuuden kokemuksen seurauksena nuoret kokivat pääsääntöisesti hyötyneensä alkuvaiheen interventiosta. Eniten nuoret mainitsivat emotionaalisesti merkittäviä muutoksia, kuten luottamuksen ja yhteisen keskustelun lisääntymisen perheenjäsenten välillä ja hyväksytyksi tulemisen kokemuksia. Selvitykseen osallistumisen koettiin vaikuttaneen sekä lasten ja nuorten omaan käyttäytymiseen että vanhempien asennoitumiseen positiivisella tavalla. Tärkeimmät lähteet: Muukkonen, Tiina & Tulensalo, Hanna (2004): Kohtaavaa lastensuojelua. Möller (2005): Arviosta sanoisin – Tutkimus lastensuojelun asiakkuuden alkuvaiheeseen liittyvän arvioinnin mallintamisesta. Oranen, Mikko (2008): Mitä mieltä? Mitä mieltä? Lasten osallisuus lastensuojelun kehittämisessä.

3D MHD simulations of subsurface convection in OB stars

During their main sequence evolution, massive stars can develop convective regions very close to their surface. These regions are caused by an opacity peak associated with iron ionization. Cantiello et al. (2009) found a possible connection between the presence of sub-photospheric convective motions and small scale stochastic velocities in the photosphere of early-type stars. This supports a physical mechanism where microturbulence is caused by waves that are triggered by subsurface convection zones. They further suggest that clumping in the inner parts of the winds of OB stars could be related to subsurface convection, and that the convective layers may also be responsible for stochastic excitation of non-radial pulsations. Furthermore, magnetic fields produced in the iron convection zone could appear at the surface of such massive stars. Therefore subsurface convection could be responsible for the occurrence of observable phenomena such as line profile variability and discrete absorption components. These phenomena have been observed for decades, but still evade a clear theoretical explanation. Here we present preliminary results from 3D MHD simulations of such subsurface convection.