Effects of gender, and SLCO1B1 and CYP7A1 polymorphisms on plasma bile acids in humans and the pharmacokinetics of therapeutic ursodeoxycholic acid

Bile acids are important steroid-derived molecules essential for fat absorption in the small intestine. They are produced in the liver and secreted into the bile. Bile acids are transported by bile flow to the small intestine, where they aid the digestion of lipids. Most bile acids are reabsorbed in the small intestine and return to the liver through the portal vein. The whole recycling process is referred to as the enterohepatic circulation, during which only a small amount of bile acids are removed from the body via faeces. The enterohepatic circulation of bile acids involves the delicate coordination of a number of bile acid transporters expressed in the liver and the small intestine. Organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1), encoded by the solute carrier organic anion transporter family, member 1B1 (SLCO1B1) gene, mediates the sodium independent hepatocellular uptake of bile acids. Two common SNPs in the SLCO1B1 gene are well known to affect the transport activity of OATP1B1. Moreover, bile acid synthesis is an important elimination route for cholesterol. Cholesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1) is the rate-limiting enzyme of bile acid production. The aim of this thesis was to investigate the effects of SLCO1B1 polymorphism on the fasting plasma levels of individual endogenous bile acids and a bile acid synthesis marker, and the pharmacokinetics of exogenously administered ursodeoxycholic acid (UDCA). Furthermore, the effects of CYP7A1 genetic polymorphism and gender on the fasting plasma concentrations of individual endogenous bile acids and the bile acid synthesis marker were evaluated. Firstly, a high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS) method for the determination of bile acids was developed (Study I). A retrospective study examined the effects of SLCO1B1 genetic polymorphism on the fasting plasma concentrations of individual bile acids and a bile acid synthesis marker in 65 healthy subjects (Study II). In another retrospective study with 143 healthy individuals, the effects of CYP7A1 genetic polymorphism and gender as well as SLCO1B1 polymorphism on the fasting plasma levels of individual bile acids and the bile acid synthesis marker were investigated (Study III). The effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of exogenously administered UDCA were evaluated in a prospective genotype panel study including 27 healthy volunteers (Study IV). A robust, sensitive and simple HPLC-MS/MS method was developed for the simultaneous determination of 16 individual bile acids in human plasma. The method validation parameters for all the analytes met the requirements of the FDA (Food and Drug Administration) bioanalytical guidelines. This HPLC-MS/MS method was applied in Studies II-IV. In Study II, the fasting plasma concentrations of several bile acids and the bile acid synthesis marker seemed to be affected by SLCO1B1 genetic polymorphism, but these findings were not replicated in Study III with a larger sample size. Moreover, SLCO1B1 polymorphism had no effect on the pharmacokinetic parameters of exogenously administered UDCA. Furthermore, no consistent association was observed between CYP7A1 genetic polymorphism and the fasting plasma concentrations of individual bile acids or the bile acid synthesis marker. In contrast, gender had a major effect on the fasting plasma concentrations of several bile acids and also total bile acids. In conclusion, gender, but not SLCO1B1 or CYP7A1 polymorphisms, has a major effect on the fasting plasma concentrations of individual bile acids. Moreover, the common genetic polymorphism of CYP7A1 is unlikely to influence the activity of CYP7A1 under normal physiological conditions. OATP1B1 does not play an important role in the in vivo disposition of exogenously administered UDCA.

Making Music, Making Muslims : A Case Study of Islamic Hip Hop and the Discursive Construction of Muslim Identities on the Internet

Hip-hopin juuret juontavat 1970-luvulle Yhdysvaltoihin, mutta hip-hop-kulttuuri ja musiikkityyli ovat sen jälkeen levinneet ympäri maailmaa osana globalisaatiokehitystä. Myös monet nuoret muslimit tekevät nykyään hip-hop-musiikkia, ja yhä useampi tuo myös sanoituksiinsa vaikutteita Islamista ja elämästään muslimina. Musiikin asema on islamissa varsin kiistelty, eikä sitä ole selvästi sallittu (halal) tai kielletty (haram) muslimeilta. Muslimien tekemää hip-hoppia on toistaiseksi tutkittu hyvin vähän. Tutkielmassa tarkastellaan diskurssianalyysin keinoin, miten tapaustutkimuksena toimivalla muslimhiphop.com-internetsivustolla argumentoidaan ja konstruoidaan käsityksiä muslimi-identiteetistä. Teoreettisena ja analyyttisenä viitekehyksenä toimii sosiaalikonstruktivistinen näkemys identiteetistä kontekstisidonnaisena sekä puheessa ja teksteissä diskursiivisesti rakentuvana. Tutkielma kyseenalaistaa aiempien tutkimusten oletuksen hip-hopista vaikutuksiltaan yksinomaan positiivisena muslimi-identiteetille sekä muslimeja yhdentävänä tekijänä. Aineisto on kerätty edellä mainitulta sivustolta syksyn 2010 ja kevään 2011 aikana, josta analyysiin on rajattu vain itse sivusto ja sen hip-hoppia käsittelevät osiot. Sivusto ja sen perustaja ovat yhdysvaltalaisia, mutta sivustolla esiteltävien artistien tausta on hyvin monikulttuurinen. Moni on myös maahanmuuttajana nykyisessä kotimaassaan. Aineistossa esiintyviä teemoja ja diskursseja eritellään ja analysoidaan tutkielmassa lainauksien avulla. Sivuston periaatteissa ja artistien esillepääsyn kriteereissä määritellään tarkasti asennoituminen Islamin ja musiikin yhdistämiseen: mikäli sanoitukset ja artistit noudattavat Islamin oppeja, on muslimin sallittua tehdä ja kuunnella tällaista musiikkia. Islam-aiheisen hip-hopin perustellaan olevan ennen kaikkea vaihtoehto valtavirran hip-hopille, jota konstruoidaan aineistossa moraalisesti arveluttavaksi. Hip-hopille sekä muslimeille sallittuja ja kiellettyjä elementtejä erottelevan halal-haram-diskurssin ohella aineistosta nousee esiin opetusdiskurssi. Muslimien tekemän hip-hopin perustellaan edistävän Islamin opettamista erityisesti nuorille muslimeille ja siten vahvistavan positiivista muslimi-identiteettiä. Myös positiivisen muutoksen diskurssia käytetään aineistossa runsaasti liittyen mm. muslimiyhteisöihin sekä muslimeihin kohdistuviin taloudellisiin ja sosiaalipoliittisiin epäkohtiin ja stereotypioihin; musiikin sisältöä ja sen tekemistä perustellaan sen voimalla muuttaa asioita parempaan suuntaan. Monet muslimiartistit kamppailevat yhdistääkseen toisaalta Islamin ja taiteellisen luovuuden ja ilmaisuvapauden, toisaalta menestyäkseen kaupallisesti unohtamatta uskonnollista vakaumustaan. Monilla heistä hip-hop on ollut vahvasti läsnä kasvuympäristössä, mutta sen yhdistäminen Islamin periaatteisiin aiheuttaa kysymyksiä ja kyseenalaistuksia oman musiikillisen ja uskonnollisen identiteetin muodosta ja sisällöstä. Aineiston perusteella monet muslimiartistit ja Islam-aiheista hip-hoppia kuuntelevat muslimit joutuvat jatkuvasti puolustamaan musiikkia siihen kielteisesti suhtautuville muslimeille sekä ei-muslimeille, jotka vierastavat sen uskonnollisuutta. Muslimi-identiteettiä neuvotellaan jatkuvasti, ja se näyttäytyy aineistossa moniulotteisena ja tilanteisesti rakentuvana. Avainsanat: Muslimit, Islam, hip-hop, identiteetti, Internet, diskurssi, diskurssianalyysi

Misalignment as a Therapeutic Resource

The article reports conversation analysis of a single cognitive psychotherapy session in which an interactional misalignment between the therapist and the patient emerges, culminates, and is mitigated. Through this case study, the interactional practices lead- ing to a rupture in therapeutic alliance and the practices leading to its mending are explored. In the session the therapist pursues investigative orientation in relation to the patient’s experience under discussion, whereas the patient maintains orientation to “troubles-telling.” The diverging projects of the participants amount to overt misalign- ment. Eventually, the therapist brings the relationship of the patient and herself as a topic of conversation in ways which turn the misalignment into a resource of therapeu- tic work. The microanalysis of actual interactional patterns in this single case is linked to discussions of therapeutic alliance in psychotherapeutic literature.