Influencia del bloqueo del factor de necrosis tumoral-alfa sobre los niveles del factor reumatoide y anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados en pacientes con artritis reumatoide

La respuesta clínica a los anti-TNF-α en los pacientes con Artritis Reumatoide (AR) es muy variable, en muchos casos se logra la remisión de la enfermedad, sin embargo una cantidad sustancial de pacientes no responden y persisten con actividad de la enfermedad o presentan recaídas a pesar del tratamiento. Los marcadores clínicos, radiológicos, serológicos y genéticos disponibles para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad tienen un valor limitado a la hora de predecir de manera precisa la respuesta al tratamiento y las recaídas. El factor reumatoide (FR) y los anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados (anti-PCC) son los principales marcadores biológicos en la AR y forman parte de los criterios de clasificación de la enfermedad, sin embargo, la relación entre los cambios en la concentración de estos autoanticuerpos y la respuesta a los anti-TNF- es variable en los diferentes estudios y no se aceptan como factores de predicción y de seguimiento de la respuesta a estos fármacos. Las concentraciones séricas del fármaco y los anticuerpos anti-fármaco (ADAb anti-drug antibodies) han sido estudiados como marcadores séricos relacionados con la actividad del enfermedad. Diferentes investigadores han demostrado que la pérdida de eficacia a los anti-TNF-α está asociada con el desarrollo de ADAb, que a su vez se correlaciona con la ausencia de concentraciones séricas adecuadas del fármaco...

Papel del factor de transcripción ETS 1 y 2 sobre la liberación y funcionalidad de las células progenitoras endoteliales en arterias humanas. Modulación por fármacos

La enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial en países desarrollados, fundamentalmente en pacientes con DM tipo 2, en algunas poblaciones puede representar el 50% o más de las muertes por diabetes (Joseph and Golden, 2014). Esto se debe en gran medida a factores ya conocidos como la predisposición genética, la aterogénesis acelerada, la inflamación crónica, la isquemia silente y la presencia de patologías co-existentes como la hipertensión o la dislipidemia. La diabetes es sin duda alguna, uno de los problemas de salud más graves del siglo XXI y actualmente en España, la prevalencia nacional es de 10,83% (FDI 2013). Las células progenitoras endoteliales juegan un papel clave en los procesos de reparación endotelial. En los pacientes con DM tipo 2 y enfermedad cardiovascular, se sabe que la funcionalidad de las EPCs es deficiente, aunque el mecanismo exacto de disfunción aún es incierto. Además, está bien descrito que en la evolución natural de los pacientes con DM tipo 2 presentan un mayor número de complicaciones y con mayor frecuencia estos pacientes estarán abocados a procedimientos de revascularización. Múltiples estudios (Sidhu and Boden, 2015; Verma et al., 2013) que han señalado la importancia de una adecuada terapia de reparación endotelial (terapia con EPCs), que ayudaría a disminuir las alteraciones en los procesos de reendotelización en los pacientes con DM tipo 2 y enfermedad cardiovascular, y por consiguiente disminuiría la aparición de la enfermedad cardiovascular (ECV)...

Estudio del papel inmunomodulador de los antipsicóticos atípicos Risperidona/Paliperidona

Las alteraciones en el sistema inmune innato y en la respuesta inflamatoria, ya sean causadas por factores endógenos o exógenos, han sido implicadas como un componente fundamental en la fisiopatología de las enfermedades psiquiátricas. Esto es de gran relevancia en la esquizofrenia, una enfermedad incurable de gran impacto socioeconómico que afecta al 1% de la población mundial, caracterizada por alteraciones en la neurotransmisión, cuyos tratamientos antipsicóticos sólo engloban parte de la sintomatología de la enfermedad, tienen importantes efectos adversos, y una gran proporción de los pacientes muestran resistencia al tratamiento y baja adherencia. Uno de los principales factores de riesgo ambiental de esta enfermedad es la exposición al estrés. El estrés es capaz de activar indirectamente, mediante el daño celular o la permisividad ante patógenos, uno de las principales agentes de la inmunidad innata, los receptores tipo Toll (TLR). TLR3 actúa principalmente como centinela frente a infecciones virales al reconocer las dobles hebras de RNA viral, en cambio, TLR4 detecta principalmente el LPS, un componente estructural de las paredes de bacterias Gram negativas. Además, ambos TLRs son capaces de detectar patrones moleculares asociados a daño (DAMPs). Los principales coordinadores de la respuesta celular inmune son las citoquinas, las cuales inducen una respuesta Th1, Th2 o Th reguladora, también son las encargadas de activar la microglía en reposo, y una vez más son las que orquestan la polarización M1 o M2 según las citoquinas presentes en el ambiente. Por otro lado, el daño celular y la acumulación de mediadores proinflamatorios oxidativo/nitrosativos activan vías antioxidantes como la del factor NRF2, que a su vez también incide en la regulación de la activación microglial. Otro factor que interviene en el proceso, y que se relaciona directamente con la enfermedad es el sistema endocannabinoide...

El factor del liderazgo en la España contemporánea: el caso del PSOE (1974-2000)

Desde que tenemos conciencia de nuestra existencia en este mundo, hemos aprendido que los agrupamientos humanos han tendido a establecer modelos jerárquicos de organización social. Sin embargo, no es claro que esos modelos jerárquicos provean de liderazgo a las sociedades; esto es un error de la teoría estructural funcionalista. El liderazgo, y más el político, es un factor sumamente extraordinario, y por lo tanto difícil de teorizar. En este sentido, se ofrece en la primera parte de la tesis un elaborado análisis de los distintos tipos de liderazgo que pueden presentarse en esas épocas de crisis y extraordinarias; se analizan desde los modelos míticos de liderazgo, hasta los modelos más específicamente políticos. Continuamos con un análisis del liderazgo carismático (el más extracotidiano de los liderazgos), su aparición, su influencia en el orden social y, más específicamente, su influencia en una estructura organizativa como los partidos políticos. Dentro de esa extracotidianeidad del liderazgo, analizamos el liderazgo de Felipe González. En primer lugar, examinamos cómo fue formándose su imagen durante la transición política española. En segundo lugar, se estudia el discurso del líder socialista atendiendo a las distintas perspectivas de éste, concluyendo que González hizo más hincapié en el regeneracionismo que en el pensamiento socialdemócrata. En conclusión, que González fue más nacionalista que socialista en su discurso. En tercer lugar, se analiza las grandes políticas del PSOE en el gobierno, relacionándolas con el discurso del líder socialista. En cuarto lugar, se realiza un detallado análisis de las consecuencias de la pérdida de autoridad de Felipe González (corrupción, terrorismo de Estado) y la conspiración de partidos políticos y medios de comunicación con aquél. En último lugar, se analiza la influencia del líder carismático en el PSOE (formación de tendencias y facciones, y dificultad de sucesión).

Caracterización de un modelo murino de glaucoma: implicación funcional de la señalización del receptor P2X7 en procesos neurodegenerativos de la retina

El glaucoma es una de las causas más comunes de discapacidad visual y una de las enfermedades neurodegenerativas oculares más frecuentes de pérdida irreversible de visión. La afectación originada en la retina se caracteriza por la degeneración de las células ganglionares y la pérdida de axones. La presión intraocular es un factor de riesgo importante en el glaucoma, entre otros factores, implicando mecanismos bioquímicos que desencadenan la muerte de las células ganglionares. El ratón DBA/2J es un modelo de hipertensión ocular y de degeneración de las células ganglionares de la retina (CGR). Las características principales de éste son la dispersión del pigmento del iris (IPD) y la atrofia del estroma del iris (ISA) que conducen a la patogénesis del glaucoma. Los mecanismos bioquímicos que comprometen al sistema purinérgico en procesos patológicos como la degeneración glaucomatosa han sido estudiados en los últimos años, siendo de gran relevancia como posibles dianas farmacológicas para el tratamiento de diferentes neuropatías. Los receptores P2X comprenden una familia de siete canales iónicos de membrana activados por ligando (P2X1-7) que se activan por el ATP extracelular (ATPe). En particular, los receptores P2X7 podrían estar involucrados en la regulación de la transmisión sináptica y la muerte neuronal en la retina. Además, la excitotoxicidad mediada por ATP a través de la activación del receptor P2X7 sugiere su posible implicación en la degeneración neuronal y la pérdida de la función visual en las retinas glaucomatosas. Tan importante como la presencia de este receptor purinérgico es estudiar los niveles de ATP extracelular de la retina, así como evaluar los cambios en la expresión del transportador de nucleótidos vesicular (VNUT) y los niveles de ecto-nucleotidasa (E-NPP1) en este modelo murino de glaucoma durante el desarrollo de la enfermedad...

Estructura familiar no informativa y fenotipo tumoral triple-negativo como variables predictivas de mutaciones germinales en "BRCA1/2" en mujeres jóvenes con cáncer de mama esporádico

Un porcentaje no desdeñable de mujeres jóvenes con cáncer de mama esporádico son portadoras de mutaciones germinales en BRCA1/2. Esta prevalencia está estrechamente condicionada por otras variables como el tipo de población, fenotipo tumoral y edad de diagnóstico de cáncer de mama. La presencia de una estructura familiar no informativa es una variable predictiva de la presencia de mutaciones en BRCA1/2 en estas pacientes, pero este hallazgo no ha sido debidamente validado en cohortes independientes. Existe una fuerte asociación entre las mutaciones en BRCA1 y los tumores mamarios de tipo triple negativo (TN). En el presente trabajo analizamos la utilidad de las variables estructura familiar no informativa y fenotipo TN como variables predictivas de mutaciones germinales en BRCA1/2 en una cohorte de mujeres jóvenes ( 35 años) con cáncer de mama esporádico previamente remitidas (1998-2012) a unidades de asesoramiento genético españolas (n = 341). Retrospectivamente, la estructura familiar fue clasificada en informativa, no informativa o no clasificable mediante la revisión centralizada de los pedigrees disponibles en el momento de realizarse los respectivos estudios genéticos. Asimismo, los tumores de mama fueron clasificados en TN, no-TN y no clasificables mediante la revisión de las historias clínicas. Veinticuatro pacientes (7.12 %) fueron portadoras de mutaciones patogénicas, 14 en BRCA1 y 10 en BRCA2. Tanto la estructura familiar no informativa (OR = 3.61, p = 0.027) como el subtipo TN (OR = 3.14, p = 0.013) fueron variables independientes de la presencia de mutaciones germinales en BRCA1/2. La prevalencia de mutaciones en el subgrupo de mujeres con al menos un factor predictivo (estructura familiar no informativa, subtipo TN o ambos) fue del 13.5 %, frente al 2.8 % en aquellas mujeres con estrucutra familiar informativa y tumores no-TN (OR = 5.31, p = 0.006). Demostramos, con la información disponible en un contexto de práctica clínica rutinaria, la utilidad de la estructura familiar y el fenotipo TN como modelo predictivo de mutaciones germinales en BRCA1/2 en mujeres jóvenes con cáncer de mama esporádico. Nuestro estudio sugiere que restringir el análisis tan solo a aquellas mujeres con al menos un factor predicitivo podría ser una estrategia válida para optimizar la realización de estudios genéticos en este subgrupo de mujeres.

Mecanismos celulares activados por receptores P2Y₂ en los procesos ciliares: implicaciones en la hipertensión ocular y el glaucoma

El glaucoma es una neuropatía óptica crónica de etiología multifactorial, que provoca una pérdida progresiva e irreversible de la visión debida a la degeneración de los axones del nervio óptico y la muerte apoptótica de las células ganglionares de la retina (Downs et al., 2011; Quigley, 2011; Soto et al., 2014). Actualmente es la principal causa de ceguera irreversible en el mundo (Pascolini et al., 2012). Aunque su etiología aún no está clara, se sabe que el principal factor de riesgo para desarrollar la enfermedad es el aumento de la PIO debido a anomalías en la dinámica del humor acuoso (Casson et al., 2012). La presencia de receptores purinérgicos P2X y P2Y ha sido descrita en las principales estructuras oculares relacionadas con la producción y drenaje del humor acuoso, los procesos ciliares y la malla trabecular, que son bañadas por dicho fluido (Guzman-­‐Aranguez et al., 2013). Al mismo tiempo, se ha referido la presencia del dinucleótido Ap4A, agonista de dichos receptores, en el humor acuoso, y cómo sus niveles se veían significativamente incrementados en pacientes glaucomatosos (Castany et al., 2011). El objetivo de esta tesis ha sido evaluar la implicación de los receptores purinérgicos P2Y2 de los procesos ciliares en la hipertensión ocular. Más concretamente determinar el papel del Ap4A a través de la activación de dichos receptores sobre la movilización del ion cloruro y del agua a través de las proteínas acuaporinas (AQPs), principales componentes del humor acuoso. Por otra parte, se ha investigado el origen de los niveles incrementados de Ap4A debidos al aumento de la PIO, caracterizando uno de los posibles sensores celulares implicados en dicho proceso. Al mismo tiempo se han evaluado y caracterizado los diferentes mecanismos implicados en dicha liberación...

Papel de C3G y p38α en la regulación de la migración, invasión tumoral en carcinoma de colon. Función de fibulina 3

Colorectal cancer (CRC) represents the third most common cancer type and the second leading cause of cancer-related death in the western world. CRC results from the accumulation of both acquired genetic and epigenetic changes that transform normal glandular epithelium into adenocarcinoma (Lao and Grady 2011), affecting several genes such as Apc, K-ras, dcc/Smad4 and p53 or DNA mismatch repair genes (Pancione et al. 2012). p38 MAPKs are a subfamily of Serine-Threonine kinases activated by different stimuli that control fundamental cellular processes such as cell growth, proliferation, differentiation, migration and apoptosis (Dhillon et al. 2007, Nebreda and Porras 2000, Wagner and Nebreda 2009). There are four p38 MAPKs isoforms in mammals: α, β, δ and γ. p38α MAPK is ubiquitously expressed and is the most abundant isoform (Cuenda and Rousseau 2007). p38α is involved in the regulation of many cellular functions, among them, cell migration and invasion. In cancer, it can act as either a promoter or a suppressor of tumor growth, playing different roles during tumor progression (del Barco Barrantes and Nebreda 2012). C3G is a guanine nucleotide exchange factor (GEF) mainly for the Ras family members: Rap1 (Gotoh et al. 1995) and R-Ras (Gotoh et al. 1997), but it can also act through GEF independent mechanisms. C3G regulates several cellular functions such as cell death, adhesion, migration and invasion (Radha et al. 2011). In collaboration with Dr. Carmen Guerrero’s group (Centro del Investigación del Cáncer de Salamanca), our group has found a new functional relationship between C3G and p38α MAPK involved in the regulation of cell death in MEFs (Gutierrez-Uzquiza et al. 2010) and in the chronic myeloid leukemia (CML) K562 cell line (Maia et al. 2009). Moreover, C3G and p38α act through a common regulatory pathway to control cell adhesion in K562 cells regulating focal adhesion proteins (Maia et al. 2013)...