Impacto de la haploinsuficiencia de CD3 en la expresi��n y funci��n del complejo TCR/CD3 en humanos y ratones

TCR/CD3 (����TCRand ����TCR) complexes are members of a family of modular biosensors that are responsible for driving T-cell development, activation, and effector functions. They inform essential checkpoint decisions by relaying key information from their ligand-binding modules (TCR chains) to their signaling modules (CD3����, CD3���� and CD3����) and onto the intracellular signaling apparatus. Their actions shape the T-cell repertoire, as well as T-cell-mediated immunity; yet, the mechanisms that underlie their activity are still to be precisely determined. As with any molecular machine, understanding how they function depends critically on dissecting how their parts fit and work together. T-cell receptor immunodeficiencies (TCRID) are low-prevalence autosomal recessive diseases characterized by impaired surface TCR expression, frequently associated with peripheral blood T lymphocytopenia, severe combined ID (SCID) and (or) autoimmune symptoms, but not associated with B or natural killer (NK) lymphocytopenia. Several CD3, CD247, and TCR deficiencies have been described which can be classified as complete or partial according to the absence or presence of residual levels of the affected protein. Although rare and sometimes based on single cases, TCRID offer rich information about the underpinnings of human TCR structure and function, which in turn impact our understanding of T-cell development and function... NOTA 520 8 Las inmunodeficiencias humanas del receptor de ant��geno de los linfocitos T (TCR) son enfermedades autos��micas recesivas con baja prevalencia, caracterizadas por un defecto de expresi��n del TCR asociado a una linfopenia T selectiva. La ausencia cong��nita de componentes del TCR tiene un impacto diferencial en el desarrollo y funci��n de los linfocitos T, que depende de la cadena del TCR afectada y de la especie, siendo en algunos casos diferente en los pacientes humanos en comparaci��n con los modelos en ratones. Las inmunodeficiencias del TCR han sido ampliamente estudiadas, en particular las de las sub-unidades CD3 del complejo receptor. En contraste, hasta ahora es muy poca la atenci��n que se le ha prestado a los potenciales efectos de la haploinsuficiencia de componentes del TCR en el desarrollo, fenotipo y funci��n de los linfocitos T. Esto es debido en gran parte al hecho de que los individuos haploinsuficientes (portadores de mutaciones nulas en heterocigosis) no presentan alteraciones obvias de la inmunidad mediada por células T o signos de enfermedad. En este trabajo se analiza por primera vez, en humanos y modelos de ratones, el impacto de la haploinsuficiencia de CD3��� y CD3��� en la expresi��n y funcionalidad del TCR, y su potencial relevancia en el desarrollo y funci��n de los linfocitos T. Los resultados indican que la haploinsuficiencia de CD3��� y, en menor medida, la de CD3������causa una disminuci��n en la expresi��n del TCR en la superficie de las células T������ y T������, y provoca alteraciones claras en el desarrollo y funci��n de los linfocitos T������ en ambas especies...