Aplicación de métodos de aprendizaje automático para el estudio de la comorbilidad inversa entre cáncer y trastornos del sistema nervioso central

La cantidad de datos biológicos y médicos que se produce hoy en día es enorme, y se podría decir que el campo de las ciencias de la vida forma parte ya del club del Big Data. Estos datos contienen información crucial que pueden ayudar a comprender mejor los mecanismos moleculares en los sistemas biológicos. Este conocimiento es fundamental para el progreso en el diagnóstico y en el tratamiento de las enfermedades. La Bioinformática, junto con la Biología Computacional, son disciplinas que se encargan de organizar, analizar e interpretar los datos procedentes de la Biología Molecular. De hecho, la complejidad y la heterogeneidad de los problemas biológicos requieren de un continuo diseño, implementación y aplicación de nuevos métodos y algoritmos. La minería de datos biológicos es una tarea complicada debido a la naturaleza heterogénea y compleja de dichos datos, siendo éstos muy dependientes de detalles específicos experimentales. Esta tesis se basa en el estudio de un problema biomédico complejo: la menor probabilidad de desarrollar algunos tipos de cáncer en pacientes con ciertos trastornos del sistema nervioso central (SNC) u otros trastornos neurológicos, y viceversa. Denominamos a esta condición como comorbilidad inversa. Desde el punto de vista médico, entender mejor las conexiones e interacciones entre cáncer y trastornos neurológicos podría mejorar la calidad de vida y el efecto de la asistencia médica de millones de personas en todo el mundo. Aunque la comorbilidad inversa ha sido estudiada a nivel médico, a través de estudios epidemiológicos, no se ha investigado en profundidad a nivel molecular...

Influencia del bloqueo del factor de necrosis tumoral-alfa sobre los niveles del factor reumatoide y anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados en pacientes con artritis reumatoide

La respuesta clínica a los anti-TNF-α en los pacientes con Artritis Reumatoide (AR) es muy variable, en muchos casos se logra la remisión de la enfermedad, sin embargo una cantidad sustancial de pacientes no responden y persisten con actividad de la enfermedad o presentan recaídas a pesar del tratamiento. Los marcadores clínicos, radiológicos, serológicos y genéticos disponibles para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad tienen un valor limitado a la hora de predecir de manera precisa la respuesta al tratamiento y las recaídas. El factor reumatoide (FR) y los anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados (anti-PCC) son los principales marcadores biológicos en la AR y forman parte de los criterios de clasificación de la enfermedad, sin embargo, la relación entre los cambios en la concentración de estos autoanticuerpos y la respuesta a los anti-TNF- es variable en los diferentes estudios y no se aceptan como factores de predicción y de seguimiento de la respuesta a estos fármacos. Las concentraciones séricas del fármaco y los anticuerpos anti-fármaco (ADAb anti-drug antibodies) han sido estudiados como marcadores séricos relacionados con la actividad del enfermedad. Diferentes investigadores han demostrado que la pérdida de eficacia a los anti-TNF-α está asociada con el desarrollo de ADAb, que a su vez se correlaciona con la ausencia de concentraciones séricas adecuadas del fármaco...

Contribuciones de la atención y el funcionamiento ejecutivo a la memoria episódica en jóvenes con consumo intensivo de alcohol

La ingesta de bebidas alcohólicas se convierte en un problema social ya que su aceptación cultural fomenta su uso generalizado, frecuente y sin control; de esta forma, se desencadenan efectos adversos de distinta índole producidos por un consumo de tipo desmedido. La tendencia actual indica que el inicio del consumo de alcohol se da a edad temprana, normalmente durante la adolescencia. El estilo de consumo juvenil se caracteriza por la ingesta de grandes cantidades de alcohol en un plazo corto de tiempo, generalmente en fin de semana, que alterna periodos de embriaguez con abstinencia entre los episodios de consumo. Este consumo intensivo de alcohol (CIA) constituye un riesgo para la salud de los jóvenes, quienes se encuentran en una importante etapa de neuromaduración, lo que les predispone a sufrir variaciones estructurales y funcionales en su sistema nervioso. En estas edades algunas capacidades como la memoria episódica y las funciones ejecutivas están en un estado de especialización y los circuitos neurofuncionales que les sustentan pueden ser vulnerables a factores perjudiciales como el consumo intensivo de alcohol. Nuestro objetivo principal es conocer el efecto del consumo intensivo de alcohol (CIA) en jóvenes sobre el rendimiento en memora episódica, atención y funciones ejecutivas así como en qué medida afecta a la relación entre estos procesos. Para llevar a cabo nuestro trabajo, contamos con la participación de estudiantes de primer curso de universidad. El nivel de consumo se determino mediante el cálculo de la concentración más alta de alcohol en sangre (BAC) estimada en un único episodio de consumo. La muestra final contó con 161 sujetos, 76 CIA (40 varones y 36 mujeres) y 85 No CIA (38 varones y 47 mujeres) que fueron convocados a una evaluación neuropsicológica. El objetivo general de nuestro trabajo lo hemos concretado en cinco objetivos específicos que enumeramos a continuación junto con los resultados obtenidos en cada uno de ellos...

Dopamine signaling is essential in cognitive process and motor performance

La dopamina es uno de los principales neurotransmisores del sistema nervioso central y desempeña un papel esencial en diferentes funciones: neuroendocrinas, motivacionales/emocionales y, especialmente, motoras y cognitivas. Las funciones de la dopamina están media-das en gran medida por la estimulación de sus principales receptores D1 (D1R) y D2 (D2R). En esta tesis hemos estudiado el papel que ambos receptores desempeñan en los procesos de apren-dizaje y memoria, así como la regulación que ejercen sobre las neuronas estriatales TH-immunoreactivas (TH-ir) y su posible implicación en la respuesta motora. Para abordar este proyecto hemos utilizado ratones knock-out para el receptor D1 (Drd1a-/-) y D2 (Drd2-/-) ya que no existen compuestos farmacológicos capaces de diferenciar eficazmente entre receptores dopaminérgicos de la misma familia. Además, para el estudio de las neuronas TH-ir realizamos lesiones con 6-OHDA a ratones que posteriormente recibieron un tratamiento crónico con L-DOPA, siendo este el mecanismo más eficaz para inducir la expresión de las neuronas TH-ir objeto de nuestro estudio. Para completar todo ello realizamos test conductuales que evalúan respuesta motora, como el test del cilindro, y diferentes tipos de aprendizaje y me-moria para los cuales utilizamos test específicos. Entre estos test se encuentran: los laberintos de Barnes y Morris para memoria espacial, evitación activa/pasiva y condicionamiento del mie-do para el aprendizaje asociativo, y el reconocimiento de objetos para la memoria de reconoci-miento...

Aprendizaje evaluativo

En la presente tesis sobre aprendizaje evaluativo se exponen los aspectos teóricos y aplicados más relevantes de la disciplina. Se enmarca en el debate actual sobre la naturaleza teórica del aprendizaje evaluativo, que es considerado como un tipo de aprendizaje cualitativamente distinto respecto al denominado aprendizaje de señal, o bien, como una forma atípica de Condicionamiento clásico –pauloviano-. Desde las primeras investigaciones sobre el aprendizaje evaluativo, se han descrito un comportamiento atípico de la respuesta evaluativa condicionada (REC) respecto a alguno de los fenómenos básicos más relevantes del condicionamiento clásico: extinción, inhibición latente, y bloqueo. Por ello, en la presente tesis se comparan ambos tipos de aprendizaje. Se estudian la REC, y una respuesta propia del aprendizaje de señal: el juicio de contingencia entre los estímulos evaluativos condicionados (EEC) y los estímulos evaluativos incondicionados (EEI). Permitiéndonos comparar ambos tipos de aprendizaje en los fenómenos básicos más relevantes. En el primer experimento, en el que participan estudiantes universitarios, se emplea el procedimiento prototipo del AE (paradigma imagen- imagen) para estudiar el fenómeno del bloqueo en la REC. Los resultados muestran resistencia al bloqueo de la REC. No aparecen diferencias significativas ante estímulos (EECs) de alto nivel informativo, respecto a estímulos (EECs) de bajo nivel informativo...

Regulación del ciclo vesicular sináptico por las quinasas dependientes de GMPc en neuronas grabulares de cerebelo

La comunicación entre las neuronas ocurre en regiones anatómicamente identificables denominadas sinapsis. Existen dos tipos de transmisión sináptica, las sinapsis químicas y las eléctricas, aunque predominan las sinapsis químicas. En este tipo de sinapsis, la comunicación neuronal ocurre en zonas especializadas de los axones, denominados terminales sinápticos, los cuales almacenan en su interior pequeñas vesículas que contienen un neurotransmisor. Ante la llegada de un potencial de acción al terminal presináptico, el flujo de calcio, generado a través de la apertura de canales de calcio voltaje-dependientes, provoca la fusión de las vesículas con la membrana del terminal presináptico, y la liberación del neurotransmisor a la hendidura sináptica. La fusión vesicular tiene lugar en regiones de membrana del terminal presináptico, molecularmente especializadas para dicho evento exocitótico, denominadas Zonas Activas. Este neurotransmisor liberado difunde por la hendidura sináptica y se une a receptores específicos ubicados en la membrana de la neurona postsináptica, propagándose así el impulso nervioso. Tras este evento exocitótico, que implica la fusión de multitud de vesículas, es necesario un proceso de endocitosis, que ocurre en las zonas perisinápticas, y que está encargado de recuperar las fracciones de membrana que formaban las vesículas sinápticas, con dos objetivos: 1. Impedir el aumento de la superficie de la zona activa, lo cual llevaría a su desestructuración, y 2. La formación de nuevas vesículas que se rellenen de neurotransmisor y puedan prepararse para una nueva ronda de exocitosis. La endocitosis que sigue a un estímulo moderado, está mediada por clatrina y recicla vesículas independientes preparadas para el rellenado con neurotransmisor. Tras estímulos intensos que provocan exocitosis de múltiples vesículas, la retirada de membrana ocurre a través de otro mecanismo más lento y menos eficaz, denominado endocitosis en masa, el cual recicla grandes fragmentos de membrana y acumula estructuras endosomales en el interior del terminal, los cuales no siempre rinden vesículas funcionales inmediatamente...

Situación nutricional y antioxidante de un colectivo de escolares españoles. Diferencias en función de la capacidad antioxidante de su dieta y de su composición corporal

La etapa infantil tiene una gran importancia desde el punto de vista nutricional, para el presente y futuro de los individuos. La alimentación equilibrada desempeña un papel fundamental en el crecimiento y desarrollo del niño, permitiendo mantener un estado de salud óptimo y mejorando su calidad de vida. Además, en la edad infantil se establecen gran parte de los hábitos y estilos de vida que persistirán a lo largo de toda la vida, entre ellos se establecen y conforman los hábitos alimentarios y las bases de la educación nutricional. En un metabolismo aeróbico, como el que caracteriza al cuerpo humano, se precisa del oxígeno para la mayoría de los procesos biológicos cuyo fin último es obtener energía, es decir, se produce la oxidación de los diferentes sustratos para obtener dicha energía a través de diferentes rutas metabólicas. Esta utilización de oxígeno en los procesos metabólicos, implica inevitablemente la formación de especies reactivas de oxígeno (ERO) o radicales libres, que favorecen los procesos de oxidación. Para compensar estos procesos, existen en el cuerpo humano una serie de sistemas de protección antioxidante que permiten la eliminación o transformación de las ERO en moléculas estables. Los sistemas biológicos están, por lo tanto, en un estado de equilibrio entre sustancias prooxidantes y su capacidad antioxidante. El desequilibrio a favor de la acción prooxidante es lo que se conoce como "estrés oxidativo", que puede conducir al daño celular y tisular, y finalmente al desarrollo de diferentes enfermedades: cáncer, arteriosclerosis, infarto de miocardio, procesos de isquemia/reperfusión, diabetes mellitus, asfixia neonatal, enfermedades inflamatorias, trastornos del sistema nervioso central, envejecimiento, ... Dentro de la alimentación encontramos nutrientes que median en este equilibrio oxidante-antioxidante, habiendo nutrientes que participan en el sistema de defensa antioxidante (vitamina C y E, carotenoides, flavonoides, melanoidinas, selenio, zinc..) y también sustancias que pueden actuar como prooxidantes (exceso de lípidos, proteínas, hierro o cobre)...

Análisis mediante acelerometría del patrón locomotor, tras la administración de morfina con o sin acepromacina, en el caballo

Los opiáceos producen una serie de efectos farmacológicos en los caballos entre los cuales destaca la analgesia, ejercida principalmente sobre el sistema nervioso central. No obstante, también producen otros efectos no deseados como son sedación, excitación, depresión cardio-respiratoria, disminución de la motilidad gastrointestinal, aumento de la actividad motora, leve hipertermia y, en dosis crecientes, sueño profundo y coma. El representante principal de este grupo farmacológico es la morfina, la cual ejerce un efecto analgésico muy potente en esta especie animal, haciendo que su uso sea de gran interés en la clínica equina. Actualmente, uno de los usos clínicos más interesantes de la morfina es el tratamiento del dolor ortopédico severo en el caballo. Sin embargo, el principal inconveniente es que la morfina también da lugar a las reacciones adversas generales de los opiáceos destacando las producidas sobre la actividad motora (marcha compulsiva), por lo que su uso estaría contraindicado en animales con problemas músculo esqueléticos que requieran guardar reposo. Estos efectos adversos indeseados, así como la ausencia relativa de evidencia con respecto a la producción de analgesia en caballos con enfermedades que se producen de manera natural hacen que su utilización sea más limitada y exista controversia en lo que respecta a su eficacia y uso clínico. Para controlar o prevenir los efectos indeseados de los opiáceos, éstos se pueden administrar dentro de un protocolo de neuroleptoanalgesia, es decir, administrar de manera conjunta un neuroléptico (tranquilizante o sedante) y un analgésico opioide. Esta combinación farmacológica permite reducir la excitación que producen los opiáceos, por lo que supone una buena alternativa en aquellos pacientes que requieran un efecto analgésico potente y en los que queramos evitar el riesgo que suponen algunos efectos adversos de los opiáceos...

Efectos de la ketamina o la alfaxalona y su combinación con diazepam o dexmedetomidina en el cerdo

La especie porcina constituye hoy en día la de elección en muchos modelos experimentales utilizados en investigación, debido principalmente, a sus similitudes anatómicas y fisiológicas y a su reactividad farmacológica con el hombre; sin embargo son animales de difícil manejo que se estresan con facilidad, por lo que la vía intramuscular constituye la vía más cómoda y fácil de utilizar. Tradicionalmente se ha utilizado, para la tranquilización y anestesia de la especie porcina la ketamina, combinada con benzodiacepinas o con agonistas de los receptores adrenérgicos α2 habituales; sin embargo, recientemente se están empleando nuevos y potentes fármacos para la tranquilización y anestesia de esta especie, entre los que se encuentran la dexmedetomidina, un agonista potente, eficaz y selectivo de los receptores adrenérgicos α2 sobre el sistema nervioso central y periférico. La bradicardia e hipotensión se encuentran entre sus efectos adversos más comunes, sin embargo ejerce un efecto leve sobre la ventilación y produce un excelente efecto sedante y antinociceptivo, disminuyendo los requerimientos de otros fármacos anestésicos intravenosos, con la ventaja de poder ser antagonizada, por lo que viene siendo utilizada en medicina veterinaria tanto en el campo de la anestesiología clínica como en la captura y manejo de animales exóticos. La dexmedetomidina se ha empleado tanto en medicina humana como en veterinaria de forma parenteral sola y/o combinada con ketamina o alfaxalona...

Riesgo de trastornos de la conducta alimentaria, composición corporal y gasto energético en chicas adolescentes de la Comunidad de Madrid

La alimentación está controlada por muchos factores, incluyendo el apetito, la disponibilidad de alimentos, la familia, los compañeros, la cultura, ... En la actualidad, los trastornos de la conducta alimentaria (en lo sucesivo, TCA) forman parte de nuestra cultura, aunque la familiaridad con estos términos es muy reciente. Las primeras referencias sobre casos de restricción alimentaria se remontan a la literatura religiosa antigua. El primer registro médico se atribuye a Richard Morton en 1689 quien publicó su libro “Phthisiologia, seu Exercitaciones de Phthisi” considerándose la primera referencia médica sobre anorexia nerviosa. Morton, la describe como un “consumo nervioso causado por la tristeza y las preocupaciones ansiosas”. La traducción al inglés de su libro, “Phthisiologia, or, a Treatise of Consumptions” (traducido en 1694) describe el caso de dos pacientes, una mujer de 18 años y un varón de 16 que comenzaron su enfermedad dos años antes de pedir ayuda a Morton y en el que describe con detalle los procesos patológicos que causan la pérdida de tejido corporal. Otros casos similares se encuentran descritos por Robert Whytt en 1767 y por De Valangin en 1768. Un siglo después, en 1759, el psiquiatra Louis-Victor Marcé, publicó un informe titulado “Note sur one Forme de Deliré Hypochondria que Consécutive aux Dyspesies et Caractérisée Principalement par le Refusd'Aliments” (“Una nota sobre el delirio hipocondríaco, consecutivo a la dispepsia y principalmente caracterizado por el rechazo a la comida”). En este informe, describe esta patología, dejando claro que la enfermedad era de origen psiquiátrico y no físico, y su psicopatología compleja...