Impacto de la haploinsuficiencia de CD3 en la expresión y función del complejo TCR/CD3 en humanos y ratones

TCR/CD3 (αβTCRand γδTCR) complexes are members of a family of modular biosensors that are responsible for driving T-cell development, activation, and effector functions. They inform essential checkpoint decisions by relaying key information from their ligand-binding modules (TCR chains) to their signaling modules (CD3γε, CD3δε and CD3ζζ) and onto the intracellular signaling apparatus. Their actions shape the T-cell repertoire, as well as T-cell-mediated immunity; yet, the mechanisms that underlie their activity are still to be precisely determined. As with any molecular machine, understanding how they function depends critically on dissecting how their parts fit and work together. T-cell receptor immunodeficiencies (TCRID) are low-prevalence autosomal recessive diseases characterized by impaired surface TCR expression, frequently associated with peripheral blood T lymphocytopenia, severe combined ID (SCID) and (or) autoimmune symptoms, but not associated with B or natural killer (NK) lymphocytopenia. Several CD3, CD247, and TCR deficiencies have been described which can be classified as complete or partial according to the absence or presence of residual levels of the affected protein. Although rare and sometimes based on single cases, TCRID offer rich information about the underpinnings of human TCR structure and function, which in turn impact our understanding of T-cell development and function... NOTA 520 8 Las inmunodeficiencias humanas del receptor de antígeno de los linfocitos T (TCR) son enfermedades autosómicas recesivas con baja prevalencia, caracterizadas por un defecto de expresión del TCR asociado a una linfopenia T selectiva. La ausencia congénita de componentes del TCR tiene un impacto diferencial en el desarrollo y función de los linfocitos T, que depende de la cadena del TCR afectada y de la especie, siendo en algunos casos diferente en los pacientes humanos en comparación con los modelos en ratones. Las inmunodeficiencias del TCR han sido ampliamente estudiadas, en particular las de las sub-unidades CD3 del complejo receptor. En contraste, hasta ahora es muy poca la atención que se le ha prestado a los potenciales efectos de la haploinsuficiencia de componentes del TCR en el desarrollo, fenotipo y función de los linfocitos T. Esto es debido en gran parte al hecho de que los individuos haploinsuficientes (portadores de mutaciones nulas en heterocigosis) no presentan alteraciones obvias de la inmunidad mediada por células T o signos de enfermedad. En este trabajo se analiza por primera vez, en humanos y modelos de ratones, el impacto de la haploinsuficiencia de CD3 y CD3 en la expresión y funcionalidad del TCR, y su potencial relevancia en el desarrollo y función de los linfocitos T. Los resultados indican que la haploinsuficiencia de CD3 y, en menor medida, la de CD3causa una disminución en la expresión del TCR en la superficie de las células T y T, y provoca alteraciones claras en el desarrollo y función de los linfocitos T en ambas especies...

La ciudad escrita. Propuesta de un modelo de inventario y difusión colectivo de la gráfica en el espacio público a través de Internet

Esta tesis defiende que los rótulos y otros gráficos específicos de un lugar constituyen un valioso patrimonio cultural, un elemento esencial en la definición y expresión de la identidad de ese lugar y un factor clave en su legibilidad, habitabilidad y disfrute. Con el objetivo de proteger y gestionar mejor ese patrimonio en peligro de extinción, se propone un modelo de plataforma para el inventario, valorización y creación colectivos a través de internet de la gráfica del espacio público. Las tres funciones principales de la plataforma son: Inventario: ser una herramienta para la recogida colectiva de información y documentación sobre los gráficos del espacio público y catalogación más exhaustiva de los mejores signos, considerados como patrimonio cultural. Valorización: facilitar la organización de actividades de difusión, puesta en valor y disfrute de ese patrimonio. Creación: fomentar y difundir las mejores prácticas de diseño de rótulos, fuentes tipográficas y otros proyectos de comunicación visual en el espacio público, inspirados o no en el contenido del inventario. También se proponen otros elementos del sistema de gestión del patrimonio gráfico del que la plataforma formaría parte. El modelo actualizado podría ser aplicado en primer lugar a Madrid y después al estudio de la gráfica en lugares de todo el mundo, para poder recoger, comparar y compartir los datos a través de una plataforma común en internet. La plataforma sería un laboratorio de debate y reflexión que abriría nuevas e interesantes perspectivas en protección y gestión del patrimonio gráfico además de en la investigación, educación y creación relacionadas con la comunicación visual en el espacio público. El modelo de plataforma que se presenta como conclusión de esta tesis, está basado en el estudio de iniciativas de protección, inventario y gestión de patrimonio cultural y de rótulos y otros gráficos en el espacio público, a nivel internacional, europeo y local, así como en los diversos proyectos y el trabajo de campo realizado por la autora entre 2003 y 2015. A partir del primer modelo generado para el proyecto Ciudad escrita, y que se presenta en el capítulo 2, los capítulos 3 y 4 presentan las experiencias diseñadas y coordinadas por la autora entre 2003 y 2015. El primer proyecto fue Written Europe, WE, una investigación colectiva sobre patrimonio gráfico europeo llevada a cabo por escuelas de diseño de Ámsterdam, Madrid, Praga y Riga entre 2003 y 2006, a través de una web participativa. A partir de WE, se desarrollaron otros proyectos como Ciudad escrita (y Madrid ciudad escrita), Cañas tipográficas, Poesía visual urbana/Breda ciudad escrita, Poesía visual urbana/Superfacial, Written Lavapiés, La universidad escrita, Written Madrid, contribución a Rijkstudio: Make your own Masterpiece y Design as Ethno-tourism...