TRPV1 受体调控海马突触可塑性的机制及其功能意义

全世界有四分之一人口的日常饮食中包含辣椒及其相关食品，辣椒素是辣椒 里使人产生辛辣和呛感觉的主要成分。辣椒素受体最初是在感觉神经元克隆到 的，后来被命名为TRPV1，是因为发现它属于TRP（Transient receptor potential，瞬时受体势）离子通道家族。辣椒素及其受体在疼痛学领域已有广 泛的研究，但它们如何调节脑功能却知之甚少。很多报道显示辣椒素受体在脑内 广泛表达。在啮齿类动物的海马内，辣椒素受体从齿状回到CA3-CA1区均有表达。 在亚细胞层次，辣椒素受体在神经元胞体，树突棘和突触部位均有表达。近年来 辣椒素受体的内源性配体也被发现，包括花生四烯酸乙醇胺（anandamide, AEA）、 氮磷脂-多巴胺(N-arachidonoyl-dopamine, NADA)、 精胺等。辣椒素在很多脑 区（包括海马），可通过其受体调节神经元兴奋性和神经递质释放。 海马双向突触可塑性，长时程增强(LTP)和抑制现象(LTD)被认为是学习与记 忆的细胞机制。而LTP/LTD的诱导阈值是由 NMDA受体的激活程度及其引起的突 触后胞内钙水平决定的。因此调节NMDA受体和胞内钙信号被认为是调节LTP/LTD 诱导阈值最直接有效的方式。考虑到辣椒素受体的突触分布及其对钙离子的高通 透性，我们认为辣椒素受体的激活可能参与调节LTP/LTD的诱导阈值 本研究采用离体脑片场电位记录方式，发现辣椒素易化LTP的诱导而损伤了 LTD的诱导，并且降低了LTP/LTD的诱导阈值。在给予辣椒素受体的拮抗剂以后， 或者是在TRPV1基因敲除小鼠的脑片上，辣椒素对LTP/LTD的诱导均没有影响。 我们发现的辣椒素对LTP/LTD的影响与行为学应激对LTP/LTD的影响，两者效应恰恰相反，应激是易化LTD的诱导而损伤LTP的诱导。如期所料，辣椒素使应激 损伤的LTP恢复，同时阻断了应激易化的LTD。除了对LTP/LTD有重要的调节作 用以外，我们的结果也显示应激严重损伤了动物对空间记忆的提取。所以我们进 一步研究辣椒素能否对抗应激对动物空间记忆的损伤。我们发现海马内埋置导管 给予辣椒素可以使应激损伤的空间记忆得到恢复，同样，灌胃给予辣椒素也可以 对抗应激对动物空间记忆的损伤，进一步提示日常饮食中的辣椒会对应激相关的 精神障碍有潜在的正面影响。 从动物实验到临床实验都有广泛的证据表明应激对认知功能，焦虑，创伤后 应激综合症等有着深刻的影响。综上所述，我们第一次报道了辣椒素通过激活 TRPV1受体可以对抗应激引起的空间记忆损伤，该效应可能是通过调节LTP/LTD 的诱导阈值来实现的。我们工作的意义在于揭示了辣椒素受体在应激相关的精神 疾病中的潜在作用，为寻找治疗应激相关的精神心理障碍提供了新的靶点，也为 辣椒偏好的饮食习惯与精神卫生之间的关系研究提供了新的思路。