Molecular evolution of microcephalin, a gene determining human brain size

Microcephalin gene is one of the major players in regulating human brain development. It was reported that truncated mutations in this gene can cause primary microcephaly in humans with a brain size comparable with that of early hominids. We studied the m

灵长类认知相关基因-Microcephalin和PACAP 前体基因的分子进化研究

人是生命演化的产物。然而由于具有一个超级大的大脑和高级的认知能力， 人类在自然界中又显得十分与众不同。在灵长类进化过程中，脑容量大小和认知 能力高低可以明显的分成几个等级，由高到低依次为人类、大猿和其它灵长类。 现在一般认为，人类超级大的大脑的形成是适应性选择(达尔文正选择)的结果。 但人类高级认知的起源一直还是个未解之谜。随着分子进化理论和比较基因组学 的发展，人们有可能从分子进化的角度去探讨高级认知的起源问题，并揭示其遗 传学机制。 本文从两个不同的角度入手，通过对认知相关的候选基因的分子进化研究来 探索高级认知起源的遗传学机制。1. 从表型出发，发现microcephalin 基因跟小 脑症相关。我们推测，该基因可能在人类起源过程中发生一些突变，导致脑容量 增大。2. 比较基因组学方法发现垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)前体基因在人 类支系中存在正选择。这类受正选择的神经相关基因可能在进化过程中对认知能 力的提高发挥重要作用。 Microcephalin 基因在人脑的发育过程中起重要作用。导致该基因蛋白质翻译 提前终止的突变，会引起人类小脑症，患者脑容量回复到早期原始人的大小。我 们对人群和12 个非人灵长类物种的microcephalin 基因编码区进行测序。所测的 非人灵长类物种包括大猿、小猿、旧大陆猴和新大陆猴。结果显示，microcephalin 基因在人群中具有较高的多态性。在人群中编码区有22 个多态位点，其中有15 个是错义突变位点。中性检验结果显示，microcephalin 基因的高多态性是人类群 体扩张和达尔文正选择共同作用的结果。灵长类各支系的进化分析表明， microcephalin 基因在大猿的起源过程中受到较强的正选择信号。这正好和小猿向 大猿进化过程中大脑容量急剧增大，认知能力大幅度提高的事实相符。单个氨基 酸编码位点检验显示，microcephalin 基因有五个氨基酸位点在灵长类的进化过程中存在正选择信号。这几个位点可能在灵长类进化和人类起源过程中，对脑容量 的增大和认知能力的提高起到了重要的作用。 PACAP 是一个神经系统中高表达的神经肽，与神经发生和神经信号传导有 关。该基因的氨基酸序列在脊椎动物的进化过程中非常保守，表明PACAP 前体 基因在这一进化历程中受到强烈的功能限制。然而比较序列分析显示，自从人与 黑猩猩分歧以后，人类支系中PACAP 前体基因有明显的加速进化。由于存在强 烈的正选择作用，人类支系的氨基酸替换速率是其它哺乳动物支系的至少7 倍。 PACAP 前体基因中有7 个人类特异的氨基酸改变，而这些氨基酸在从鼠类到大 猿的所有物种中都是保守的。蛋白质结构分析结果显示，人类起源过程中，PACAP 前体基因可能编码一个新的神经肽，并在人脑中具有功能。因此，在人类起源过 程中，PACAP 前体基因发生了适应性的改变，可能对人类认知能力的产生起到 了重要作用。这个新神经肽是否存在及其功能还有待于进一步功能实验的验证。 总之，本文通过分子进化分析，发现了两个在灵长类进化过程中对认知能力 的提高起关键作用的基因(Microcephalin 基因、PACAP 前体基因)。Microcephalin 基因，在1400-1800 万年前，从小猿向大猿的进化过程中，可能对脑容量的增大 和认知能力的提高发挥了重要的作用。PACAP 前体基因则在最近的几百万年内， 现代人的起源过程中，对人脑的形成以及人类高级认知能力的产生可能发挥了重 要的作用。