5-氟尿嘧啶-β-环糊精结肠靶向前体药物的研究

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil， 5-FU)是一种抗代谢药物，广泛用于临床治疗结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症，但其首过代谢显著、亲脂性较低，选择性差、毒副作用大。为克服这些缺点人们对5-FU进行了大量的修饰工作，包括小分子修饰以及与各种载体形成微球、微囊、纳米粒、共价前药等。 环糊精(Cyclodextrin，简称CD)，可被结肠中的糖苷酶特异性地降解成小分子糖，而胃和小肠中由于缺乏相应的酶而使环糊精不被降解，这一特性在结肠药物的靶向输送及释放中有重要应用价值。环糊精中含有丰富的羟基，易进行化学修饰，将药物与环糊精通过共价键结合制成前药，使其在胃和小肠中不降解，而在盲结肠中被特异性的酶降解释出药物，达到结肠靶向释药的目的。研究表明，环糊精作为一种前药载体为结肠靶向释药和缓释、控释系统提供了一种有效的手段。 本工作选择5-氟尿嘧啶为模型药物、β-环糊精作为载体，通过中间体5-FU羧酸衍生物的制备及其与β-环糊精的偶联，合成了系列5-FU-β-CD前体药物，并利用紫外、红外、质谱、核磁、元素分析、热分析等手段对其进行结构表征。同时，还研究了前体药物的体外释药性质。具体内容包括： 1. 含有羧基的5-FU衍生物中间体的合成：(5-氟尿嘧啶-1-基)-乙酸(FUAC)、3-(5-氟尿嘧啶-1-基)-丙酸(FUPC)、5-(5-氟尿嘧啶-1-基)-戊酸(FUVC)的合成。 2. 中间体5-FU的羧酸衍生物与β-CD的偶联：分别通过以6-OTs-β-CD为中间体的取代法和活化酯法，合成了第一面取代和第二面取代的5-FU-β-CD大分子前体药物。在二面取代的前体药物制备中，通过改变原料的比例，合成了系列不同取代度(DS)的2-[(5-氟尿嘧啶-1-基)-乙酰基] -β-环糊精结合物。 3. 对上述前体药物进行体外释放研究：分别考察了前体药物在不同pH缓冲溶液中的水解行为及其在小鼠胃肠道人工体液中的酶解行为，并通过UV-Vis及HPLC对前体药物释放情况进行检测分析。 5-Fluorouracil(5-Fu), commonly known as a broad-spectrum antineoplastic drug, has been widely used in the treatment of various kinds of cancer including colon cancer for 40 years. However, this antitumor agent exhibits serious adverse effects, such as their marrow toxicity, gastrointestinal reaction and low selectivity in their clinical use. In order to improve its antitumor activity and reduce its toxicity, the compound was modified in various ways, including the formation of conjugated prodrugs with kinds of carrier, microsphere and nanoparticles etc. Cyclodextrins(CDs) are known to be barely capable of being hydrolyzed and only slightly absorbed in passing through the stomach and small intestine; however they are fermented into small saccharides by colonic microflora and thus absorbed as small saccharides in the large intestine. This biodegradation property of CDs may be useful as a colon-targeting carrier, and thus CD prodrugs may serve as a source of site-specific delivery of drugs to colon. It was demonstrated that prodrugs of CDs can provide a versatile means for construction of not only colon targeted delivery systems, but also delayed release systems. 5-Fluorouracil was taken as a model drug and β-CD as the carrier in this study. Series prodrugs of 5-FU was prepared through the preparation of reactive 5-FU derivatives containing carboxyl group and coupling to hydroxyl groups of CD. The structures of the conjugates were charactered by using IR, UV–vis, ESI-MS, 1H, 13C-NMR spectra, elemental analyses, and thermal analysis. In vitro hydrolysis behavior in aqueous solution and in rat gastrointestinal tract contents of the conjugates were also investigated. The main content of this dissertation includes following aspects: 1. The preparation of 5-FU derivatives containing carboxyl group: 5-Fluorouracil- acetic acid(FUAC)、3-(5-FU-1)-propionic acid (FUPC)、and 5-(5-FU-1)-valeric acid(FUVC). 2. The coupling of 5-FU derivatives to β-CD: 5-FU was selectively conjugated onto the primary or secondary hydroxyl groups of β-CD through an ester linkage, by the substitution of 6-OTs-β-CD and the activated ester method respectively. For the secondary face conjugation, the degree of substitution(DS) can be controlled by changing the mole ratio of the starting materials(FUAC and β-CD). 3. In vitro release behavior of the conjugates in aqueous solution and in rat gastro- intestinal tract contents of the conjugates were investigated, and the reaction was monitored and analyzed by using UV-Vis and HPLC methods.

1.2 MeV/40 mA电子加速器的研制

装置应国内辐照加工需求而研制,采用单相无铁芯变压器结构,初级供以400 Hz的中频交流,次级全波整流倍压后级联形成直流高压。加速管同心地位于次级线圈内,电子枪采用间热式LaB6发射阴极。该装置结构紧凑,电子束1.2 MeV/40 mA,束流功率近50 kW,不稳定度均好于±5%,电功率转化效率高于65%,已通过8 h运行测试。

30MeV/u~(40)Ar+~(112,124)Sn反应中态布居核温度的同位旋效应

用 13单元望远镜探测器阵列测量了 30MeV u40 Ar +112 ,12 4Sn反应中小角关联粒子 ,由两体符合事件提取了α α关联函数 .用三体弹道理论模型MENEKA计算本底关联函数 ,用Monte Carlo方法计算探测效率函数 ,在扣除本底产额并考虑探测效率的修正后 ,对不同同位旋反应系统 40 Ar +112 Sn和 40 Ar+12 4Sn提取的相对态布居核温度分别是 4 .18±0 .2 50 .2 1MeV和 4 .10±0 .2 20 .2 0 MeV ;考察态布居核温度和粒子能量的关系时 ,观察到两个系统的发射温度均随着粒子能量的增加而降低 ,缺中子系统40 Ar +112 Sn中由低能时的 5 .13±0 .3 00 .2 6MeV降低到高能时的 3.87±0 .3 70 .2 9MeV ,丰中子系统 40 Ar +12 4Sn中由低能时的 5 .39±0 .3 00 .2 6MeV降低到高能时的 3.32±0 .2 80 .2 3 MeV .用激发热核衰变过程的同位旋选择性对这种同位旋相关性进行了解释

55MeV/u~(40)Ar~(17+)离子在生物等效材料中产生的核碎片

利用HIRFL(兰州重离子研究装置 )产生的 5 5MeV/u的4 0 Ar17+ 离子束 ,在辐照生物学实验终端 ,测量了其经过 1.5mm厚有机玻璃后三个不同角度的碎片分布情况。探索了应用由CsI(Tl) +快塑料闪烁探测器组成的Phoswich探测器研究重离子在生物材料中产生的核碎片角分布测量的可行性 ,结果表明这种实验方法是可行的 ,实验结果令人鼓舞。本工作为进一步的实验积累了可靠的经验。

35MeV/u~(40)Ar+~(197)Au反应中热核的碎裂密度

许多提取核反应过程中熵产生的方法只适用于高能核反应过程 ,而约化d的产额方法可以用于较低能量的重离子核反应中 .对于 3 5MeV/u40 Ar+ 197Au的核反应过程 ,利用这种方法所得的熵和约化带电粒子多重性提取的熵结果一致 .对于后角热核发射体系 ,实验提取的核温度为 ( 4.7± 1 .2 )MeV ,熵为S/A =2 .5± 0 .5,根据实验提取的熵和核温度可以确定其碎裂密度小于 0 .1 ρ0

35MeV/u~(36,40)Ar+~(112,124)Sn反应中同位旋自由度的弛豫

35MeV/u 36 ,40　Ar+ 112 ,12 4Sn反应中 ,在前角 5°和 2 0°观测到丰中子核与稳定核的产额比随粒子出射动能的增加而减小 ,而缺中子核与稳定核的产额比随动能的增加而增加 .对于某种元素 ,随着动能的减小 ,其平均中质比逐渐由弹核N/Z向靶核N/Z过渡 .这些现象表明在这样的入射能量下 ,周边或近周边碰撞过程中同位旋自由度没有完全达到平衡 .这种行为对两个靶核系统是相似的 ,但是同位素产额比的绝对值在 5°没有靶核相关性 ,而在 2 0°处却表现出明显的靶核相关性 .

~(40)Ca+~(58)Fe,~(58)Ni反应中的径向膨胀流研究

利用同位旋相关的Boltzmann Langevin方程研究了40 Ca + 5 8Fe和40 Ca +5 8Ni两个反应系统在 53 ,1 0 0 ,1 50和 2 0 0MeV/u入射能量下对心碰撞的径向膨胀流 .发现对于丰中子系统40 Ca + 5 8Fe的径向膨胀流系统性地小于稳定系统40 Ca+ 5 8Ni的径向膨胀流 .在假定轰击能量与反应体系的压缩密度呈抛物线关系时 ,能够解释入射能量和径向膨胀流之间呈现的直线关系 .提取了出现径向膨胀流的轰击能量阈值 ,发现对丰中子系统40 Ca + 5 8Fe得到的能量阈值小于稳定系统40 Ca+ 5 8Ni所得到的能量阈值

35MeV/u~(40)Ar+~(197)Au中的熵产生

根据量子统计模型 (QSM )的计算分析 ,找到了一个提取核反应过程中熵产生的新的可观测量 .核反应过程中约化d的产额d/ (d +t+3 He+4 He)和熵有单调的函数关系 ,并且和体系的碎裂密度 (ρ/ ρ0 )及体系的N/Z都无关 ,可以作为提取核反应过程中熵产生的一个观测量 .和目前已经有的其他方法相比 ,约化d产额这一提取熵方法可以用于较低能量的重离子核反应中 ,并且数据处理分析简单 .对于 35MeV/u4 0 Ar +197Au的核反应过程所提取的熵和利用约化带电粒子多重性提取的熵结果一致 .结合后角类靶热核发射体系实验提取的同位素核温度为 4 7±1 2MeV及S/A =2 5± 0 5 ,根据熵和核温度的关联关系 ,可以确定其Breakup密度接近但小于 0 1(ρ/ ρ0 )

Near infrared lights emission of Ar-40(16+) impacting on metal surfaces

The highly charged ion Ar-40(16+) with the velocity (kinetic energy E (K)=150 keV, velocity V=8.5x10(5) m/s) smaller than Bohr velocity (V (Bohr)=2.9x10(6) m/s) was found to hove impacts on the surfaces of metals Ni, Mo, Au and Al, and the Ar atomic infrared light lines and X-rays spectra were simultaneously measured. The experimental results show that the highly charged ion that captures electrons is neutralized, and the multiply-excited hollow atom forms. The hollow atom cascade decay radiates lights from infrared to X-ray spectrum. The intensity of infrared lights shows that the metallic work functions play an important role in the neutralization process of highly charged ions during their interaction with metallic surfaces, which verifies the classical over-the-barrier model.

PROJECTILE FRAGMENTATION OF Ar-36,Ar-40 INDUCED REACTIONS

Fragment yields for Z >= 5 from projectile fragmentation using primary beams of Ar-36,Ar-40 at 50 MeV/nucleon on Ni-64 target have been measured in RIBLL fragment separator. We compare the fragment cross sections with the predictions of the empirical EPAX parametrization of fragmentation cross-sections and Statistical Abration-Ablation model (SAA) by considering the RIBLL separator transmission rate. Isotope yield ratios between these two reactions were calculated and isoscaling parameters alpha and beta are extracted, their dependences on fragment atomic number Z and neutron number N were presented.

30MeV/u~(40)Ar引起反应中的碎片发射机制

本论文中重点研究了30MeV/u 40Ar+58Ni，64Ni和115In反应中中等质量碎片（IMF）的发射机制。实验中，测量了实验室系5°～140°角度范围内出射碎片的能谱和角分布。对前角区出射的IMF（3≤Z≤13）实现了同位素鉴别，对中后角区出射的碎片在低探测阈（<2MeV/u ）的前提下实现了直到Z～30的元素鉴别。 用运动源模型对不同角度下出射的碎片能谱进行了分析和讨论，并结合角分布特征定性地研究了碎片的三个发射源。通过对各源的贡献随角度以及出射碎片电荷数Z的演化，观察到：类弹源主要发射的是那些前角区出射的、接近束流速度的高能碎片；中等速度源的发射是中角度区出射碎片和前角区低能碎片的主要来源；后角区出射的碎片则主要来自于类熔合源的发射。并观察到相对于类熔合源非平衡源更容易发射较轻的碎片。 通过对前角区出射IMF（3≤Z≤13）的能谱和同位素分布的分析，确定了那些基本保持束流速度的碎片主要来自于弹核碎裂过程。用各种模型对实验同位素分布进行了拟合，发现Sümmerer等人给出的经验公式和abrasion-ablation模型均能比较满意地拟合实验同位素分布的宽度和峰位。同时也观察到abrasion-ablation模型计算对奇Z元素的同位素分布能给出较好的拟合，但对偶Z元素的同位素分布，计算结果与实验值相比出现向丰中子方向的系统性偏移（～lamu）。另外，还着重研究了这些产物的靶核相关性问题。通过系统性分析以及同位旋相关的量子分子动力学（IQMD）模型计算，得出了弹核碎裂产物的靶核相关性是源于靶核表面中子与质子分布的不同和平均场及核子核子相互作用的同位旋效应相关。并且，通过计算还指出了靶核中子皮的厚度对于用弹核碎裂方法产生丰中子同位素的重要性。 通过用统计模型拟合后角区出射碎片的电荷分布，指出了这些碎片主要来自于非完全熔合过程中形成的复合系统的统计发射。 实验中观察到30MeV/u 40Ar轰击Ni和In靶在中角区出射的碎片的电荷分布有不同的特征。相对来说，前者更服从power-law，后者则倾向于服从指数规律。结合核态方程和QMD模型计算分析得出，在30MeV/u 的40Ar引起的反应中，对于弾靶质量接近对称的碰撞对所形成的系统，在一定的碰撞条件下可能已进入spinodal区，而非对称碰撞对的碰撞中压缩能还难以使得系统在膨胀时进入力学不稳定区。从而对观察到的实验现象进行了说明，并认为30MeV/u 40Ar轰击与其质量接近的靶核的反应中出射的碎片中已有相当数量的动力学发射成分的贡献。 利用实验中在前角区出射的接近束流速度的碎片的同位素产额提取了类弹源的温度参数。观察到直接由实验同位素产额比得到的表观核温度与所选择的同位素组合有较强烈的依赖关系，而与靶核和实验室探测角基本无关。利用M.B.Tsang等人给出的修正方法，提取了经边馈效应修正后的发射源温度。得到该温度值与反应靶、探测角以及用于提出温度的同位素组合没有明显的依赖关系，均为～4MeV。并用abrasion-ablation模型计算进行了讨论，得到在假定能级密度参数的倒数k=10MeV时，该温度值与abrasion-ablation模型计算是一致的。