Two Nuclear Localization Signals in USP1 Mediate Nuclear Import of the USP1/UAF1 Complex

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Comidas preparadas sin gluten : APPCC y planes de apoyo

La enfermedad celíaca es una intolerancia permanente al gluten, proteína que forma parte de algunos cereales como trigo,cebada, centeno, triticale, kamut, espelta y probablemente, avena. Esta proteína puede producir una lesión severa en la mucosa del intestino de los individuos celiacos que influye en la adecuada absorción de los nutrientes de los alimentos (proteínas, grasas, hidratos de carbono, sales minerales y vitaminas), provocando en ocasiones desequilibrios nutricionales. Los síntomas más habituales de la enfermedad son diarrea, malnutrición, distensión abdominal, rechazo alimentario, anemia, osteoporosis y en niños, retraso en el crecimiento. En España la prevalencia de la enfermedad celíaca es del 1% aunque hay que tener en cuenta que según estudios recientes el 75% de los celíacos están sin diagnosticar. En la actualidad el único tratamiento posible es mantener de por vida una alimentación libre de gluten. Cuando se sigue una dieta estricta sin gluten, las personas celíacas recuperan la estructura normal del intestino y desaparecen los síntomas descritos. El enfermo celíaco debe retirar de su dieta habitual los cereales que contienen gluten y todos los derivados de éstos. Algunos alimentos se identifican fácilmente, como por ejemplo, harinas, pastas alimenticias, productos de bollería y pastelería, panes, etc. Sin embargo, otros derivados forman parte de los alimentos como ingredientes y no se reconocen fácilmente. Dentro de este grupo se encuentran féculas, malta, sémolas, aditivos espesantes, etc.

Zeliakoentzako elikagaien elaborazioa. AKKPA eta laguntza-plangintza

Gaixotasun zeliakoa glutenarekiko intolerantzia jarraia da. Glutena gari, garagar, zekale, tritikale, kamut, espelta eta ziurrenik ere oloan dagoen proteina da. Glutenak zeliakoen heste-mukosan kalte larria eragin dezake eta ondorioz nutrienteen (poteina, gantz, karbohidrato, gatz mineral eta bitaminen) xurgapena muga dezake, kasu batzuetan desoreka nutrizionala eraginez. Gaixotasunaren sintoma ohikoenak beherakoa, malnutrizioa, sabeldistentsioa, elikagaien ukoa, anemia, osteoporosia eta, umeetan, hazkuntza-atzerapena dira. Espainian gaixotasun zeliakoaren prebalentzia %1 da, baina, hala ere, azken ikerketen arabera, zeliakoen %75 diagnostikatu gabe dago oraindik. Gaur egun, glutenik gabeko dieta jarraitzea da gaixotasun honek duen tratamendu bakarra. Glutenik gabeko dieta zorrotz bat jarraitzen denean, zeliakoek hestearen egitura normala berreskuratzen dute, eta aipatutako sintomak desagertzen dira. Pertsona zeliakoak glutena duten zerealak eta horien eratorriak baztertu behar ditu dietatik. Elikagai batzuk erraz identifikatzen dira: hala nola, irina, pasta, opilak, pastelak eta horien eratorriak, eta abar. Beste batzuk, ordea, elikagaiaren osagai direnez, ez dira elikagaitzat ezagutzen eta antzemateko zailagoak izaten dira. Talde horretan fekulak, malta, semolak, gehigarri loditzaileak, eta abar daude.

Structure-function analysis of USP1: insights into the role of Ser313 phosphorylation site and the effect of cancer-associated mutations on autocleavage

Background: In complex with its cofactor UAF1, the USP1 deubiquitinase plays an important role in cellular processes related to cancer, including the response to DNA damage. The USP1/UAF1 complex is emerging as a novel target in cancer therapy, but several aspects of its function and regulation remain to be further clarified. These include the role of the serine 313 phosphorylation site, the relative contribution of different USP1 sequence motifs to UAF1 binding, and the potential effect of cancer-associated mutations on USP1 regulation by autocleavage. Methods: We have generated a large set of USP1 structural variants, including a catalytically inactive form (C90S), non-phosphorylatable (S313A) and phosphomimetic (S313D) mutants, deletion mutants lacking potential UAF1 binding sites, a mutant (GG/AA) unable to undergo autocleavage at the well-characterized G670/G671 diglycine motif, and four USP1 mutants identified in tumor samples that cluster around this cleavage site (G667A, L669P, K673T and A676T). Using cell-based assays, we have determined the ability of these mutants to bind UAF1, to reverse DNA damage-induced monoubiquitination of PCNA, and to undergo autocleavage. Results: A non-phosphorylatable S313A mutant of USP1 retained the ability to bind UAF1 and to reverse PCNA ubiquitination in cell-based assays. Regardless of the presence of a phosphomimetic S313D mutation, deletion of USP1 fragment 420-520 disrupted UAF1 binding, as determined using a nuclear relocation assay. The UAF1 binding site in a second UAF1-interacting DUB, USP46, was mapped to a region homologous to USP1(420-520). Regarding USP1 autocleavage, co-expression of the C90S and GG/AA mutants did not result in cleavage, while the cancer-associated mutation L669P was found to reduce cleavage efficiency. Conclusions: USP1 phosphorylation at S313 is not critical for PCNA deubiquitination, neither for binding to UAF1 in a cellular environment. In this context, USP1 amino acid motif 420-520 is necessary and sufficient for UAF1 binding. This motif, and a homologous amino acid segment that mediates USP46 binding to UAF1, map to the Fingers sub-domain of these DUBs. On the other hand, our results support the view that USP1 autocleavage may occur in cis, and can be altered by a cancer-associated mutation.

Alta precoz postparto. Evaluación de las complicaciones maternas y neonatales; repercusión en la ansiedad materna

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