Redução de peso na prevenção primária de acidente vascular cerebral

Como as doenças cardiovasculares (DCV) constituem a principal causa de morte na maioria dos países e as tendências de mortalidade não se apresentam totalmente elucidadas nos países em desenvolvimento, torna-se adequado explorar a evolução da mortalidade das DCV, dando ênfase ao acidente vascular cerebral (AVC) no Brasil. Devido à prevalência de AVC e também devido à associação causal entre sobrepeso ou obesidade e AVC não ser clara, é importante avaliar o efeito da perda de peso na prevenção primária de AVC. Baseado no fato do rimonabant ser a primeira droga de uma nova classe de medicamentos promissora não apenas na redução de peso, mas por sua influência sobre os fatores de risco cardiovascular, torna-se pertinente estabelecer sua eficácia e segurança. Inicialmente, para traçar um panorama sobre a epidemiologia das DCV no Brasil, com ênfase em AVC, foram realizados dois estudos com as tendências temporais de mortalidade por DCV ao longo das três últimas décadas, investigando as diferenças entre as regiões do país e entre indivíduos de diversas faixas etárias e de ambos os sexos, (artigo I e II). Além disso, duas revisões sistemáticas foram realizadas: uma para avaliar o efeito da perda de peso na prevenção primária de AVC; a segunda para investigar o uso do medicamento rimonabant no tratamento da obesidade (artigo III e IV). As taxas de mortalidade de AVC diminuíram substancialmente nas últimas três décadas, de 68,2 a 40,9 por 100 000 habitantes. Essa redução foi detectada em ambos os sexos de todas as faixas etárias, e nas diferentes regiões do país, sendo mais acentuadas nas regiões mais ricas (artigo I). A mesma tendência foi observada nas demais DCV, que em geral apresentaram uma redução anual média de 3,9%. As maiores reduções foram encontradas para AVC (média de 4,0% ao ano) seguido por doença coronariana (média de 3,6% ao ano) (artigo II). Não existem estudos avaliando o efeito da redução de peso na prevenção primária de AVC (artigo III). Houve um efeito doseresposta com o uso do rimonabant: comparado com placebo, 20 mg da droga produziu uma redução de peso maior (4,9 kg) em 4 ensaios clínicos com duração de 1 ano. Foram observadas melhoras nos marcadores de risco cardiovascular. Porém 5 mg comparado com placebo mostrou apenas uma redução de 1,3 kg a mais do peso. A maior dose também provocou maiores efeitos adversos. Perdas no seguimento foram de aproximadamente 40% (artigo IV). Durante as últimas décadas, a mortalidade por DCV em geral e AVC diminiu consistentemente no Brasil, porém a magnitude do declínio variou de acordo com as diferenças socioeconômicas. Amplas intervenções poderiam ter mais êxito se planejadas de acordo com as desigualdades sociais e diferenças culturais. Os achados apontam para a necessidade da realização de ensaios clínicos randomizados controlados avaliando a perda de peso na prevenção primária do AVC, devido à alta relevância dessa condição. Como intervenções não são totamente eficazes no tratamento da obesidade, a prevenção, englobando um conjunto articulado de ações, permanece a forma mais eficiente de controlá-la. O medicamento rimonabant apresentou modesta perda de peso, porém os resultados obtidos devem ser interpretados com cautela de acordo com as deficiências na qualidade metodológica apresentadas por todos os estudos. São necessárias pesquisas de alta qualidade para avaliar a eficácia e a segurança do rimonabant em períodos mais longos.

O papel do óleo de peixe na via L-arginina-óxido nítrico e no estresse oxidativo em eritrócitos: um estudo dose-resposta

Os ácidos graxos poli-insaturados n-3 derivados do óleo de peixe estão associados a benefícios cardiovasculares, que podem ser decorrentes da ativação da óxido nítrico sintase (NOS). Assim como as células endoteliais, os eritrócitos possuem NOS endotelial (eNOS) e induzível (iNOS) e, portanto, são capazes de sintetizar óxido nítrico (NO). O presente estudo testou a capacidade que diferentes concentrações de óleo de peixe tem de ativar a via L-arginina-NO e, em seguida, alterar os níveis de guanosina monofosfato cíclica (GMPc) em eritrócitos de camundongos alimentados com dieta hiperlipídica. Além disso, foram analisados os marcadores de estresse oxidativo nos eritrócitos, objetivando investigar a biodisponibilidade do NO. O transporte de L-arginina, avaliado através da incubação com L-[3H]-arginina, mostrou-se ativado quando da administração de dietas contendo elevadas concentrações de óleo de peixe, em comparação com as dietas contendo baixas concentrações e controle. A atividade da NOS, medida pela conversão de L-[3H]-arginina em L-[3H]-citrulina, e a expressão da eNOS também aumentaram nos animais que se alimentaram com dietas ricas em óleo de peixe. Apesar da ativação da via L-arginina-óxido nítrico observada em nossos experimentos, os níveis de GMPc intraeritrocitário não foram afetados. O dano oxidativo nos eritrócitos aumentou linearmente conforme o óleo de peixe era acrescido na dieta, sem afetar a atividade das enzimas antioxidantes. Além do endotélio, os eritrócitos contribuem para o metabolismo do NO. Desta forma, a ativação da via L-arginina-NO nessas células pode ser benéfica para saúde cardiovascular. Estudos futuros poderão investigar outros marcadores de estresse oxidativo durante o consumo de óleo de peixe para assegurar que o seu uso não resulta em efeitos prejudiciais secundários e para garantir a biodisponibilidade de NO.

Efeito do treinamento físico intenso e da dose única de polifenóis sobre indicadores cardiometabólicos em militares fisicamente condicionados

O exercício físico pode promover o desequilíbrio oxidativo e na secreção e ação das adipocinas, leptina e adiponectina, que desempenham papel fundamental no desenvolvimento de doenças cardiometabólicas, incluindo a síndrome metabólica, disfunção endotelial, desordens inflamatórias e vasculares. Militares são submetidos a exercícios físicos intensos e podem apresentar maior risco de doenças cardiovasculares. A identificação de parâmetros capazes de detectar o risco cardiovascular precoce em grupos muito ativos fisicamente é complexa. A razão leptina/adiponectina (L/A) e a concentração de LDL eletronegativa (LDL (-)) vem sendo considerados bons indicadores de risco cardiovascular precoce porém não há estudos que investiguem a utilidade destes marcadores em militares. Os polifenóis, presentes na uva (Vitis vinífera), apresentam efeitos cardioprotetores como inibição da oxidação das lipoproteínas e controle glicêmico. Na presente tese objetivou-se identificar o risco cardiovascular em jovens militares altamente treinados, utilizando diferentes parâmetros, incluindo a razão L/A e investigar a influência do exercício militar e do uso de dose única de Vitis vinifera sobre parâmetros cardiometabólicos de militares fisicamente treinados. O primeiro estudo contou com a participação de 54 militares d gênero masculino, condicionados fisicamente, após descanso de 24h. No segundo estudo, participaram 54 militares do gênero masculino distribuídos aleatoriamente, de forma duplo-cego, para receber única dose contendo 200 mg de extrato seco de Vitis vinifera (GS, n = 27) ou 200 mg de placebo (amido) (GP, n = 27). Considerados em conjunto, os resultados sugerem que militares treinados poderiam ser classificados como limítrofes quanto ao risco cardiovascular, quando somente o perfil lipídico é empregado como marcador. As medidas de CC e CC/E são parâmetros de fácil obtenção e podem ser empregados na identificação do potencial risco cardiovascular, enquanto outros estudos não confirmam a eficácia da razão L/A para este fim. A comparação das concentrações plasmáticas de adiponectina e leptina apresentou diferença significativa apenas intragrupo para ambos os grupos. As concentrações plasmáticas das adipocinas foram influenciadas pelo treinamento. Os indicadores de homeostase glicêmica, glicemia de jejum e insulina plasmática, foram semelhantes entre os grupos, não sendo sendo influenciada pelo treinamento ou suplementação. A suplementação de polifenóis reduziu as concentrações de LDL(-) do GS em relação ao GP em T24h e T48h (p<0,05). Estes achados sugerem que o treinamento físico afeta a secreção das adipocinas independentemente do uso da Vitis vinífera. Entretanto, a dose única de polifenóis pode reduzir o risco cardiometabólico proveniente da oxidação da LDL (-)

Dose terapêutica de radiação ionizante induz um fenótipo migratório em células de carcinoma de colon humano (caco-2): vias de sinalização envolvidas

O câncer colo-retal é a terceira neoplasia mais frequente em todo o mundo e a recorrência local e neoplasia refratária são desafios no tratamento do câncer colo-retal após a cirurgia convencional. Com o intuito de controlar a recorrência e aumentar a média de sobrevida dos pacientes, uma estratégia multidisciplinar que combina a radioterapia (RT) e a quimioterapia com o processo cirúrgico tem sido protocolo clínico de escolha. Embora esta combinação seja capaz de otimizar o tratamento, nem todos os pacientes são beneficiados com o protocolo quimio-rádio combinado, uma vez que existem os insucessos terapêuticos relacionados com a incidência de neoplasias secundárias tardias em pacientes que foram submetidos à RT para tratamento de neoplasias anteriores. Além da doença refratária, outro agravante da RT são os efeitos colaterais produzidos pela radiação ionizante (IR), em especial àqueles do trato gastrointestinal. Estes efeitos estão relacionados com alterações da homeostase do epitélio intestinal, através da desorganização dos complexos juncionais. Porém, os mecanismos que medeiam estes efeitos ainda não estão elucidados. Este estudo avaliou as vias de sinalização que medeiam os efeitos da IR em células Caco-2. Foi observado que a IR causa uma desorganização da junção aderente via Src, EGFR e MAPK, sendo estas alterações acompanhadas por desorganização do citoesqueleto de actina em todo o volume celular. Src, EGFR e MAPK participam de maneira diferenciada na modulação destes efeitos. Observamos também que a radiação aumenta a motilidade dessas células via Src e MAPK e não induz alteração na proliferação celular até 48 horas após o tratamento. Este é o primeiro trabalho que correlaciona vias de sobrevivência celular como Src, EGFR e MAPK com alterações nas proteínas de junção aderente, alterações do citoesqueleto e migração celular. Estes eventos são relacionados aos efeitos colaterais primários e tardios induzidos pela IR, e podem favorecer à aquisição de um fenótipo maligno herdável durante o fracionamento de doses na RT, favorecendo a progressão tumoral do câncer colo-retal. Logo, além da correlação das vias de sinalização envolvidas nos eventos induzidos pela IR mostrados neste estudo, os resultados também corroboram para um melhor entendimento da atividade farmacológica dos inibidores químicos utilizados, uma vez que muitos deles encontram-se em fase de ensaios pré-clínicos e clínicos.