Efeitos da privação de sono paradoxal na resposta inflamatória de ratos e avaliação do efeito antinociceptivo do ATL-1, um análogo sintético de 15-epi-lipoxinas

Sono e imunidade parecem apresentar uma relação de reciprocidade. A ativação do sistema imune altera o padrão de sono e distúrbios do sono podem afetar a função imune. Além disso, é bem descrito que a privação de sono paradoxal (PSP) leva à hiperalgesia e o tratamento com fármacos clássicos, como opióides ou antidepressivos tricíclicos, não é capaz de reverter este quadro. Neste trabalho, avaliamos se a PSP afetaria a resposta inflamatória e a sobrevida em ratos e se o tratamento com um análogo sintético de lipoxinas (ATL-1) seria capaz de reverter a hiperalgesia induzida pela PSP. Todos os protocolos experimentais foram previamente aprovados pelo Comitê de Ética para o Uso de Animais, da UERJ (CEUA/032/2010). Ratos Wistar machos foram submetidos a 96 h de PSP, induzidas pelo método de plataforma única (PU) ou de múltiplas plataformas modificado (MPM). Após 96 h de PSP os animais foram submetidos ao modelo da bolha de ar ou pleurisia utilizando-se a carragenina como agente flogístico, ou ainda a PSP foi aplicada antes ou após a indução de um modelo de ligação e perfuração do ceco (CLP). Quatro horas após a injeção de carragenina os animais apresentaram um aumento no recrutamento de leucócitos para a cavidade da bolha, porém não houve diferença entre animais PSP e controles. O número total de leucócitos no plasma não se alterou após a injeção de carragenina. Na pleurisia, os animais PSP apresentaram um aumento nos níveis de IL-6, IL-1β e TNF-α no plasma, enquanto apenas IL-1β e IL-6 estavam aumentados no exsudato pleural dos animais que receberam carragenina. O padrão de recrutamento de leucócitos para o local da injúria foi bastante semelhante entre os animais controle e PSP 2 h, 4 h e 24 h após a injeção de carragenina. Houve um aumento progressivo com o tempo, apresentando um pico em 24 h, no entanto, não foi observada diferença significativa na resposta dos grupos PSP. A PSP aplicada antes ou após a indução do CLP reduziu a sobrevida dos animais, mas não alterou o acúmulo de neutrófilos, nos dois protocolos. Quando a PSP foi aplicada antes do CLP, os níveis séricos de IL-6 estavam aumentados nos grupos PSP e PSPCLP, porém quando a PSP foi aplicada após o CLP, ambas IL-6 e IL-1β estavam aumentadas nos grupo PSPCLP. O efeito do tratamento com ATL-1 (10 g/kg, i.v.) na hiperalgesia induzida pela PSP foi determinado através do teste da formalina. O análogo reduziu o número de comportamentos relacionados à dor em animais PSP e controles na fase inflamatória do teste. Nossos resultados demonstraram que a PSP por 96 h aumentou os níveis plasmáticos de citocinas, reduziu a sobrevida dos animais, contudo não foi capaz de alterar o recrutamento de leucócitos frente a um estímulo inflamatório ou infeccioso. O aumento de mediadores inflamatórios observado nesses animais pode estar relacionado à hiperalgesia em animais PSP, uma vez que o tratamento com o ATL-1 reverteu esse efeito, possivelmente através de mecanismos envolvendo sua ação anti-inflamatória.

Avaliação das alterações macro-hemodinâmicas, microcirculatórias, gasométricas, metabólicas e inflamatórias secundárias à sedação com dexmedetomidina em um modelo experimental de endotoxemia em hamsters

Pela sua alta incidência, morbidade, mortalidade e custos ao sistema de saúde, a sepse se destaca entre as diversas indicações de internação em unidade de terapia intensiva (UTI). A disfunção da microcirculação tem papel central na gênese e manutenção da síndrome séptica, sendo um marco fisiopatológico desta síndrome. Pacientes críticos invariavelmente estão ansiosos, agitados, confusos, desconfortáveis e/ou com dor. Neste contexto, drogas sedativas são amplamente utilizadas na medicina intensiva. A dexmedetomidina, um agonista potente e altamente seletivo dos receptores alfa-2 adrenérgicos, vem conquistando espaço como o sedativo de escolha nas UTIs por seus efeitos de sedação consciente, redução da duração e incidência de delirium e preservação da ventilação espontânea. Apesar destas possíveis vantagens, a indicação de uso da dexmedetomidina na síndrome séptica ainda carece de conhecimentos sobre seus efeitos na microcirculação e perfusão orgânica. Com o intuito de caracterizar os efeitos microcirculatórios da dexmedetomidina em um modelo murino de endotoxemia que permite estudos in vivo da inflamação e disfunção da perfusão microvascular, hamsters Sírios dourados submetidos à endotoxemia induzida por administração intravenosa de lipopolissacarídeo de Escherichia coli (LPS, 1,0 mg.kg-1) foram sedados com dexmedetomidina (5,0 μg.kg.h-1). A microscopia intravital da preparação experimental (câmara dorsal) permitiu a realização de uma análise quantitativa das variáveis microvasculares e do rolamento e adesão de leucócitos à parede venular. Também foram analisados os parâmetros macro-hemodinâmicos e gasométricos (arterial e venoso portal), as concentrações de lactato arterial e venoso portal, a água pulmonar total e a sobrevivência do animal. Animais não-endotoxêmicos e/ou tratados com solução salina a 0,9% serviram como controles neste experimento. O LPS aumentou o rolamento e a adesão de leucócitos à parede venular, diminuiu a densidade capilar funcional e a velocidade das hemácias nos capilares e induziu acidose metabólica. O tratamento com dexmedetomidina atenuou significativamente estas respostas patológicas (p < 0,05). A frequência de pulso dos animais foi significativamente reduzida pela droga (p < 0,05). Outros resultados não foram tão expressivos (estatisticamente ou clinicamente). Estes resultados indicam que a utilização de dexmedetomidina produz um efeito protetor sobre a microcirculação da câmara dorsal de hamsters endotoxêmicos. Efeitos anti-inflamatórios da dexmedetomidina sobre os leucócitos e o endotélio poderiam melhorar a perfusão capilar e representar o mecanismo in vivo de ação da droga na microcirculação.