Efeitos de uma dieta rica em gordura e de uma droga anti-inflamatória não-esteróide sobre a cicatrização cutânea de ratos Wistar propensos e resistentes a obesidade

O sobrepeso induzido por uma dieta rica em gordura atrasa a cicatrização através do prolongamento da fase inflamatória, entretanto, quando recebem uma dieta obesogênica, alguns ratos são suscetíveis a desenvolver sobrepeso, enquanto outros são resistentes. Drogas anti-inflamatórias não-esteróides são frequentemente utilizadas para reduzir a inflamação. Este estudo investigou a cicatrização cutânea em ratos propensos a obesidade induzida por dieta (DIO) e em ratos resistentes a dieta (DR) e avaliou a participação da administração do celecoxibe na cicatrização cutânea destes animais. Ratos machos foram alimentados com uma dieta padrão (Controle, C) ou com uma dieta rica em gordura saturada (30%). Após 19 semanas, o grupo experimental foi subdividido nos grupos DIO e DR. Uma lesão excisional foi feita e os animais foram mortos 7 ou 14 dias depois. Os grupos tratados receberam uma dose diária de 5 ou 10 mg/kg/dia de celecoxibe a partir de dois dias antes da lesão até 7 dias após a lesão, quando foram mortos. O peso corporal foi maior no grupo DIO comparado aos grupos C e DR. A gordura retroperitoneal foi maior no grupo DIO do que nos grupos C e DR e foi maior no grupo DR do que no grupo C. O tratamento com o celecoxibe não alterou o maior peso corporal apresentado pelo grupo DIO ou a maior porcentagem de gordura retroperitoneal apresentada pelos grupos DIO e DR. Todos os grupos tratados com celecoxibe 10 mg apresentaram atraso na cicatrização e não foram mais analisados. O grupo DIO apresentou intolerância a glicose, e ambos os grupos DIO e DR apresentaram atraso na contração e na reepitelização da lesão. O tratamento com celecoxibe 5 mg reverteu a intolerância a glicose no grupo DIO e a contração atrasada nos grupos DIO e DR. Comparado ao grupo DR, o grupo DIO apresentou maior quantidade de células inflamatórias, assim como maiores níveis de peroxidação lipídica. O tratamento com celecoxib (5 mg) não reduziu o número de PMN, mas reduziu o número de mastócitos no grupo DIO, o número de macrófagos e a peroxidação lipídica em ambos os grupos. A diferenciação miofibroblástica e o remodelamento dos vasos foram atrasados em ambos os grupos DIO e DR. O tratamento com celecoxibe 5 mg aumentou a diferenciação miofibroblástica, mas não alterou os vasos sanguíneos. A quantidade de hidroxiprolina foi semelhante nos grupos DIO e DR. O tratamento com celecoxibe 5 mg aumentou a quantidade de hidroxiprolina em todos os grupos. A quantidade de nitrito foi menor no grupo do que no grupo DR. A expressão de TNF-α foi aumentada no grupo DIO comparada ao grupo DR. Nossos resultados mostraram que os ratos DIO assim como os ratos DR apresentam retardo na cicatrização cutânea devido principalmente a intensa inflamação, e a baixa dose de celecoxibe acelerou o reparo cutâneo nestas condições.

Bloqueadores do sistema renina-angiotensina em ilhotas pancreáticas e fígado na obesidade induzida por dieta em camundongos

As associações entre obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são bem estabelecidas, e o sistema renina-angiotensina (SRA) pode proporcionar uma ligação entre eles. O bloqueio do SRA em diferentes níveis pode estar relacionado a respostas na resistência à insulina, remodelagem do pâncreas e do fígado em um modelo de obesidade induzida por dieta. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com uma dieta hiperlipídica (HF) durante oito semanas e depois tratados com alisquireno (50 mg/kg/dia), enalapril (30 mg/kg/dia) ou losartana (10 mg/kg/dia) por um período adicional de seis semanas. As drogas foram incorporadas na dieta. Avaliou-se a massa corporal (MC), pressão arterial, consumo e gasto energético (GE), metabolismo da glicose e lipídico, histopatologia pancreática e hepática, análise hormonal, imunohistoquímica, perfil gênico e/ou proteico do SRA no pâncreas, gliconeogênese hepática, sinalização da insulina, oxidação e acúmulo lipídico. Todos os inibidores do SRA reduziram significativamente o aumento da pressão arterial nos camundongos alimentados com dieta HF. O tratamento com enalapril, mas não alisquireno ou losartana, reduziu o ganho de MC e a ingestão alimentar; aumentou o GE; amenizou a intolerância à glicose e resistência à insulina; melhorou a massa de células alfa e beta; impediu a redução da adiponectina plasmática e restaurou a sensibilidade à leptina. Além disso, o tratamento com enalapril melhorou a expressão proteica nas ilhotas pancreáticas de Pdx1, GLUT2, ECA2 e do receptor Mas. O tratamento com losartana apresentou uma elevação na expressão proteica de AT2R no pâncreas. No fígado, a administração de enalapril atenuou a esteatose hepática, o acúmulo de triglicerídeos e preveniu o aumento dos níveis de PEPCK, G6Pase e do GLUT2. Do mesmo modo, o enalapril melhorou a transdução dos sinais da insulina através da via IRS-1/Akt, bem como reduziu os níveis de expressão gênica e/ou proteica de PPAR-gama, SREBP-1c e FAS. Esses resultados sugerem que a inibição da ECA com enalapril atenuou muitos efeitos deletérios provocados pelo consumo da dieta HF, incluindo: normalização da morfologia e função das ilhotas pancreáticas, proteção contra a resistência à insulina e acúmulo de lipídios no fígado. Estes efeitos protetores do enalapril podem ser atribuídos, principalmente, à redução no ganho de MC e ingestão alimentar, aumento do GE, ativação do eixo ECA2/Ang(1-7)/receptor Mas e dos níveis de adiponectina, o que promove uma melhora na ação hepática da insulina e leptina, normalização da gliconeogênese, amenizando a NAFLD.

Benefícios do treinamento intervalado de alta intensidade (natação) na obesidade (estudo experimental)

É um desafio na sociedade moderna controlar a obesidade e comorbidades associadas na população. O objetivo do estudo foi avaliar o impacto do treinamento intervalado de alta intensidade no contexto da obesidade induzida por dieta em modelo animal. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com ração padrão (grupo magro - LE) ou dieta rica em gordura (grupo obeso - OB). Após 12 semanas, os animais foram divididos em grupos não treinados (LE-NT e OB-NT) e grupos treinados (LE-T e OB-T) e teve início um protocolo de exercício. Nos grupos treinados em comparação aos grupos não treinados observou-se que o treinamento intervalado de alta intensidade levou a reduções significativas na massa corporal, glicemia e tolerância oral à glicose, colesterol total, triglicérides, lipoproteína de baixa densidade-colesterol, aspartato transaminase e alanina aminotransferase no fígado. Além disso, nos grupos treinados, o protocolo de exercício melhorou a imunodensidade de insulina nas ilhotas, reduziu os níveis de citocinas inflamatórias, adiposidade e esteatose hepática. O treinamento de alta intensidade melhorou a beta-oxidação e os níveis de receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR)-alfa e reduziu os níveis de lipogênese e de PPAR-gama no fígado. No músculo esquelético, o treinamento de alta intensidade também melhorou o PPAR-alfa e transportador de glicose (GLUT) -4 e reduziu os níveis de PPAR-gama. Esses achados reforçam a noção de que o treinamento de alta intensidade é relevante como uma abordagem não farmacológica para controlar a resistência à insulina, glicemia, e esteatose hepática. Em conclusão, treinamento de alta intensidade leva à perda de massa corporal e pode atenuar os efeitos adversos causados pela ingestão crônica de uma dieta rica em gordura. Apesar de uma ingestão contínua dessa dieta, o treinamento de alta intensidade melhora as enzimas hepáticas e o perfil inflamatório.

Bioenergética mitocondrial do coração na obesidade induzida por dieta ocidental em camundongos Swiss

A obesidade, doença resultante do acúmulo excessivo de gordura corporal, é importante fator de risco para diabetes mellitus tipo 2, dislipidemias e doenças cardiovasculares, doenças de alta prevalência em todo o mundo. O processo de transição nutricional decorrente da globalização contribuiu para o crescente número de indivíduos com obesidade, principalmente pela modificação nos hábitos alimentares da população, com ampla inclusão de produtos industrializados ricos em gordura saturada, sal e açúcar, denominada dieta ocidental. Os mecanismos pelos quais a obesidade induzida por dieta leva ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares ainda não estão completamente esclarecidos na literatura, porém sabe-se que a obesidade leva ao comprometimento da função cardíaca e do metabolismo energético, aumentando a morbidade e mortalidade. Em grande parte dos estudos relacionados à obesidade, o metabolismo energético celular comprometido associa-se à disfunção mitocondrial. Neste contexto, torna-se importante avaliar a função mitocondrial na obesidade, visto que as mitocôndrias são organelas com funções-chave no metabolismo energético. No presente estudo, avaliamos inicialmente o efeito obesogênico da dieta ocidental em camundongos Swiss por 16 semanas a partir do desmame. Para tal, analisamos a ingestão alimentar, evolução da massa corporal, Índice de Lee, peso das gorduras epididimal e retroperitoneal, peso e morfologia do fígado, relação entre o peso do fígado/massa corporal, peso do ventrículo esquerdo (VE)/massa corporal, glicemia de jejum e teste intraperitoneal de tolerância à glicose. Avaliamos também o consumo de oxigênio das fibras cardíacas através da respirometria de alta resolução. Além disso, o conteúdo das proteínas envolvidas no metabolismo energético: Carnitina Palmitoil Transferase 1 (CPT1), proteína desacopladora 2 (UCP2), Transportadores de glicose 1 e 4 (GLUT1 e GLUT4), proteína quinase ativada por AMP (AMPK), proteína quinase ativada por AMP fosforilada (pAMPK), receptor de insulina β (IRβ) e substrato do receptor de insulina 1 (IRS-1) foi determinado por western blotting. Nossos resultados confirmaram o caráter obesogênico da dieta ocidental, visto que os camundongos submetidos a esta dieta (GO), apresentaram-se hiperfágicos (P<0,001) e obesos (72,031,82, P<0,001), com aumento progressivo no ganho de massa corporal. Além do aumento significativo dos parâmetros: Índice de Lee (362,902,44, P<0,001), gorduras epididimal e retroperitonial (3,310,15 e 1,610,11, P<0,001), relação entre o peso do fígado/massa corporal (0,060,003, P<0,001) e peso de ventrículo esquerdo (VE)/massa corporal (0,080,002, P<0,01), hiperglicemia de jejum (192,1014,75, P<0,01), intolerância à glicose (P<0,05, P<0,01) e deposição ectópica de gordura no fígado. A respirometria de alta resolução evidenciou disfunção mitocondrial cardíaca no grupo GO, com reduzida capacidade de oxidação de carboidratos e ácidos graxos (P<0,001) e aumento do desacoplamento entre a fosforilação oxidativa e a síntese de ATP (P<0,001). Os resultados de western blotting evidenciaram aumento nos conteúdos de CPT1 (1,160,08, P<0,05) e UCP2 (1,080,06, P<0,05) e redução no conteúdo de IRS-1 (0,600,08, P<0,05). Não houve diferença significativa nos conteúdos de GLUT1, GLUT4, AMPK, pAMPK, pAMPK/AMPK e IRβ. Em conclusão, o consumo da dieta ocidental resultou no desenvolvimento de obesidade com disfunção mitocondrial associada a alterações no metabolismo energético.

Estudo do metabolismo energético hepático e da via de sinalização da grelina na obesidade induzida por dieta ocidental

A obesidade é um dos maiores problemas de saúde pública que cresce em todo o mundo, resultante de um desequilíbrio entre ingestão alimentar e gasto energético. Pode-se dizer que a obesidade é o principal fator de risco para o desenvolvimento de doenças crônicas de maior prevalência como dislipidemias, doenças cardiovasculares, diabetes do tipo 2 e esteatose hepática não alcóolica, acarretando na redução da qualidade e expectativa de vida. A Grelina é um hormônio sintetizado pelo estômago, que atua em diferentes tecidos através de um receptor específico (GHS-R1a), incluindo hipotálamo e tecidos periféricos, como o fígado. Esse hormônio está envolvido no comportamento alimentar e adiposidade, modulando o armazenamento ou utilização dos substratos energéticos no coração, músculo esquelético, adipócitos e fígado, além disso, revela-se de grande importância na manutenção do metabolismo energético hepático. Estes dados suportam a hipótese de que as vias de sinalização responsivas à grelina são um importante componente da regulação do metabolismo energético hepático e da homeostase glicêmica. O objetivo deste trabalho, foi estudar o metabolismo energético hepático e a sinalização da grelina em camundongos Swiss adultos obesos submetidos a dieta ocidental rica em gordura saturada e carboidratos simples. Avaliamos o efeito desta dieta a partir do 21 dia de idade (desmame) até o 133 dia destes animais, através de parâmetros biométricos e bioquímicos, avaliação histomorfológica, respirometria de alta resolução, conteúdo de glicogênio hepático e conteúdo de algumas proteínas envolvidas na sinalização de insulina e grelina, além do metabolismo energético hepático. Baseado em nossos resultados observamos que o consumo de dieta ocidental rica em gordura saturada e carboidrato simples durante 16 semanas causa hiperfagia, levando ao quadro de obesidade na idade adulta e prejuízo nas vias de sinalização dos hormônios insulina e grelina, que são importantes moduladores do metabolismo energético hepático, favorecendo o desenvolvimento de esteatose hepática não alcoólica.

Rosuvastatina, doença hepática gordurosa não alcoólica e ativação das células estreladas hepáticas em camundongos

Introdução: A atual epidemia de obesidade tem chamado a atenção para a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Atualmente não existe um medicamento para o tratamento da esteatose hepática, embora as estatinas sejam muito prescritas para pacientes obesos, este medicamento destina-se ao tratamento da hipercolesterolemia. Este trabalho teve como objetivo investigar os efeitos da rosuvastatina em um modelo de obesidade induzida por dieta, como foco principal a DHGNA e os marcadores hepáticos da lipogênese e beta-oxidação e ativação de células estreladas hepáticas (CEHs) em camundongos. Métodos: Camundongos machos C57BL/6 receberam dieta padrão (SC, 10% de energia como lipídios) ou dieta rica em gorduras (HF, 50% de energia como lipídios) durante 12 semanas. Em seguida, 7 semanas de tratamento, foram feitas, formando os grupos: SC, SCR (SC + rosuvastatina), HF e HFR (HF + rosuvastatina). As análises bioquímicas e técnicas moleculares foram aplicadas para abordar os resultados plasmáticos e moleculares. Resultados: O grupo HF apresentou maiores valores de insulina, colesterol total, triglicerídeos e leptina que o grupo SC, todos os quais foram reduzidos significativamente após o tratamento com Rosuvastatina no grupo HFR. O grupo HF apresentou maior percentual de esteatose, assim como maior ativação das CEHs, enquanto que a rosuvastatina provocou uma redução de 21% na esteatose hepática e atenuou a ativação das CEHs no grupo HFR. Em concordância com os achados histológicos, as expressões de SREBP-1 e PPAR-gama foram aumentados nos animais HF e reduzido após o tratamento no grupo HFR. Por outro lado, a expressão reduzida de PPAR-alfa e CPT-1 foram encontrados nos animais HF, sendo tais parâmetros restaurados após o tratamento no grupo HFR. Conclusão: A rosuvastatina atenua significativamente a ativação das células estreladas na obesidade induzida por dieta, afetando o equilíbrio dos PPARs na lipotoxicidade. Diante desses achados a Rosuvastatina pode ser indicada como alternativa para auxiliar o tratamento da esteatose hepática.

Efeitos pleiotrópicos da telmisartana nos tecidos adiposos branco e marrom: aumento da expressão gênica e proteica pan-PPAR em camundongos obesos

Receptores ativadores de proliferação perixossomal(PPARs) são fatores de transcrição envolvidos com a oxidação dos ácidos graxos e proliferação celular, mediando diversas vias, o que representa uma estratégia promissora para enfrentar as características da síndrome metabólica. Existem três isoformas de PPARs(PPARalfa, beta/delta e gama), que são diferencialmente expressos em diferentes tecidos.No presente estudo, objetivou-se avaliar os efeitos pleiotrópicos da telmisartana, um anti-hipertensivo, bloqueador do receptor AT1 da angiotensina e agonista parcial PPAR gama, no tecido adiposo branco (TAB) e marrom (TAM) em camundongos obesos induzido por dieta.Camundongos machos, da linhagem C57BL/6 foram alimentados com uma dieta padrão (standard-chow, 10% da energia proveniente de lipídios) ou com uma dieta com alto teor lipídico (high fat, 49% de energia proveniente de lipídios) durante 10 semanas. Em seguida, os animais foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos: SC, SC-T, HF e HF-T (n=10). O fármaco foi administrado (10mg/kg de dieta) durante 4 semanas para os grupos SC-T e HF-T.O grupo HF apresentou sobrepeso, hipertensão arterial sistêmica, perfil de adipocinas pró-inflamatórias, resistência insulínica, diminuição do gasto energético, comprometimento do metabolismo da glicose e distribuição anormal da massa adiposa. Além disso, a obesidade ocasionou diminuição da expressão de PPARalfa, beta/delta e gama noTAB e TAM, resultando na inadequação da captação de glicose e termogênese insuficiente. Por outro lado,a ativação das três isoformas de PPARs, a melhora do perfil inflamatório das adipocinas, o aumento da sensibilidade à insulina e a melhora da captação de glicose, foi vistaapós o tratamento com telmisartana. A ativação dos PPARs no TAB trouxe muitos benefícios. No TAM, resultados surpreendentes foram que a telmisartana provocou o aumento da expressão do recepetor adrenérgico beta 3 (RAβ3), induzido pela ativação de PPARbeta/delta e maior termogênese comaumento da expressão da proteína desacopladora1 (UCP1). Em conclusão, nossos resultados mostram que telmisartanaaumenta a expressão gênica e proteica PAN-PPAR no TAB e TAM em camundongos obesos induzidos por dieta. Nossas observações mostram que, apesar do grupo HF-T ter reduzido a ingestão energética, os efeitossão explicados pela ativação PAN-PPAR da telmisartana, causando a ativação da termogênese e resultando num balanço energético negativo.

Fenofibrato (agonista PPAR-alfa) induz a formação de células beges no tecido adiposo branco subcutâneo em camundongos obesos induzidos por dieta

O atual quadro de obesidade instalado no mundo estimula o estudo em busca de seu tratamento. O fenofibrato, um agonista PPAR-α, é usado atualmente para tratar a dislipidemia. No entanto, efeitos pleiotrópicos sobre a perda de massa corporal (MC) e redução nos depósitos de gordura necessitam de maiores estudos. O objetivo do trabalho foi examinar os efeitos do agonista PPAR-α fenofibrato sobre o gasto energético, MC, metabolismo de carboidratos, perfil secretor de adipocinas, plasticidade e termogênese do tecido adiposo branco subcutâneo (TABs) em camundongos com obesidade induzida por dieta. Este experimento foi aprovado pelo Comitê de Ética para Experimentação Animal local sob o protocolo CEUA/032/2013. Camundongos machos C57BL/6 de 3 meses foram divididos em dois grupos: dieta padrão (SC, 10% lipídios) e dieta hiperlipídica (HF, 50% de lipídios), as quais foram administradas durante 10 semanas para induzir o sobrepeso. Em seguida, foi iniciado o tratamento com fenofibrato (100 mg/kg MC, adicionado à dieta), formando quatro grupos: SC, SC-F, HF, HF-F. O tratamento teve duração de cinco semanas, com o total de 15 semanas de experimento. A análise estatística utilizou teste t de student no pré-tratamento e one way ANOVA seguida pelo pós-teste de Holm-Sidak durante o tratamento. O two way ANOVA foi utilizado para testar possíveis interações entre dieta e tratamento. O nível de significância P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. O grupo HF apresentou sobrepeso, resistência à insulina, além de remodelamento do tecido adiposo branco subcutâneo (TABs). O fenofibrato atenuou significativamente estes parâmetros (P<0,05). Os grupos tratados apresentaram formação de células beges no TABs, confirmado através de maior expressão gênica do PPAR-α, PPAR-β, PGC1-α, BMP8, UCP-1, PRDM16 e FNDC5/Irisina nos grupos tratados do que em suas contrapartes (P<0,05). O tratamento com fenofibrato também foi capaz de aumentar os niveis plasmáticos de FNDC5/Irisina em ambos os grupos tratados (P<0,005). Os grupos SC-F e HF-F apresentaram aumento do gasto energético, a produção de CO2 e consumo de O2 após o tratamento com fenofibrato (P<0,05). A ativação do PPAR-α parece ser fundamental para provocar browning através da indução da irisina e da transcrição de UCP-1. O fenofibrato restaurou a MC, a sensibilidade à insulina e a morfometria do TABs. Relevantemente, o fenofibrato aumentou a expressão de genes tipicamente expressos no tecido adiposo marrom no TABs, evidenciando a plasticidade do TABs em células beges com capacidade termogênica, caracterizando o browning.

Dieta hiperlipídica com ou sem adição de sal modula diferentemente a produção de peptídeo natriurético atrial e a expressão de renina em camundongos

Estudo dos efeitos de uma dieta rica em sal e / ou gordura saturada em grânulos de peptídeo natriurético atrial (ANP), hipertensão, expressão da renina e ultraestrutura cardíaca em camundongos C57Bl / 6. Camundongos machos adultos jovens foram separados em quatro grupos (n = 12) e alimentados com uma das seguintes dietas por 9 semanas: dieta padrão para roedores (Grupo P), dieta hiperlipídica (Grupo HL), dieta hipersódica (Grupo HS) e dieta hiperlipídica e hipersódica simultaneamente (HL-HS). Foram examinados: alterações no ANP sérico, ultra-estrutura dos cardiomiócitos produtores de ANP, estrutura do ventrículo esquerdo, pressão arterial sanguínea, expressão da renina no rim, taxa de filtração glomerular (TFG), eficiência alimentar, parâmetros lipídicos e glicídicos. Os animais alimentados com dieta hiperlipídica mostraram um pequeno aumento na produção de ANP, discreta hipertrofia ventricular esquerda, aumento da eficiência alimentar, dislipidemia e hiperglicemia. Animais alimentados com dieta hipersódica tiveram um grande aumento na produção de grânulos de ANP e correspondente elevação do seu nível sérico, hipertrofia ventricular esquerda, hipertensão arterial, diminuição dos níveis de renina e aumento da TFG. A combinação das duas dietas (HL-HS) teve um efeito aditivo. A ingestão de uma dieta com alto teor de sal e lipídeos induz alterações ultraestruturais dos cardiomiócitos, aumento da produção de ANP e elevação de seu nível sérico e reduz a quantidade de renina no rim.

Agonistas PPAR (Rosiglitazona, Bezafibrato e Fenofibrato) e alterações bioquímicas e estruturais em órgãos-alvo de camundongos C57BL/6 alimentados com dieta hiperlipídica rica em sacarose

Este trabalho teve o objetivo de estudar o efeito de medicamentos com diferentes ações agonista PPAR (rosiglitazona, fenofibrato e bezafibrato) sobre o perfil lipídico, glicídico e alterações na massa corporal e morfologia do tecido adiposo e pancreático em modelo de diabetes e sobrepeso induzido por dieta. Camundongos C57BL/6 (2 meses de idade) foram alimentados com dieta padrão (SC, n=10) ou dieta hiperlipídica rica em sacarose (HFHS, n=40) por 6 semanas. Logo após, os animais HFHS foram subdividos em: HFHS não tratado e HFHS tratado com rosiglitazona (HFHS-Ro), fenofibrato (HFHS-Fe) ou bezafibrato (HFHS-Bz) (5 semanas). Os camundongos alimentados com dieta HFHS apresentaram maior glicemia e insulina de jejum (+33% e +138%, respectivamente), intolerância à glicose, resistência à insulina, aumento da massa corporal (MC) (+20%) e adiposidade, hipertrofia de adipócitos e redução da imunocoloração para adiponectina no tecido adiposo. No pâncreas houve aumento da massa (+28%), acúmulo de gordura (+700%), hipertrofia da ilhota (+38%) e redução da imunocoloração para GLUT-2 (-60%). A rosiglitazona diminuiu a glicemia e insulina de jejum, porém induziu o ganho de MC e hipertrofia cardíaca. O fenofibrato estabilizou a MC, enquanto o bezafibrato levou a perda de MC. Apenas o bezafibrato impediu a hipertrofia da ilhota. A imunocoloração para GLUT-2 foi aumentada por todos os medicamentos, e não houve alterações na imunocoloração para o PPARα. Sinais morfológicos de pancreatite foram vistos no grupo HFHS-Fe, apesar dos níveis normais de amilase e lipase séricos. A rosiglitazona exacerbou a infiltração intrapancreática de gordura (+75% vs. HFHS), e o bezafibrato aumento a imunocoloração para o PPARβ/δ nas ilhotas pancreáticas. Em conclusão, o bezafibrato apresentou um efeito mais amplo sobre as alterações metabólicas, morfológicas e biométricas decorrentes da dieta HFHS, sugerindo que a inibição das três isoformas do PPAR seria melhor do que a inibição de apenas uma isoforma. A rosiglitazona exacerbou o ganho de MC, a infiltração de gordura no pâncreas e induziu hipertrofia cardíaca, assim, é necessário cautela ao prescrever este medicamento a um paciente obeso.

Efeito da metformina no remodelamento miocárdico e renal em ratos obesos com resistência à insulina

Diversas evidências comprovam que a obesidade está associada a alterações estruturais e funcionais do coração em modelos humanos e animais. Outros estudos recentes também demonstram que a obesidade humana está associada com alterações na função e na estrutura vascular, especialmente em grandes e médias artérias. Estudos epidemiológicos têm confirmado que a obesidade é um fator de risco significativo para o aparecimento de proteinúria e de doença renal terminal em uma população normal. Com o objetivo de determinar as alterações morfológicas relacionadas ao remodelamento cardíaco, vascular e renal em um modelo experimental de obesidade induzida pelo glutamato monossódico (MSG) e os efeitos da metformina sobre estes achados, foram estudados 25 ratos divididos em cinco grupos: controle com 16 e 22 semanas (CON-16 e CON-22); obeso com 16 e 22 semanas (MSG-16 e MSG-22) e obeso + metformina (MET-22) 300mg/Kg/dia por via oral. A caracterização da resistência à insulina foi feita através da medida da insulina plasmática e cálculo do índice de HOMA-IR. As análises morfológicas e quantificação do colágeno miocárdico foram feitos pelo sistema de imagem Image Pro Plus analysis. A pressão arterial sistólica foi levemente maior no grupo MSG-22, adquirindo significância estatística quando comparada com o grupo MSG-16 (1222 vs 1082 mmHg, p<0,05). Por outro lado, o grupo MET-22 mostrou níveis mais baixos de pressão arterial (1181 mmHg), sem alcançar diferença significativa. No grupo de animais obesos, foi observado aumento na relação média-lumen com 16 semanas (39,93,7 vs 30,22,0 %, p<0,05) e com 22 semanas (39,81,3 vs 29,51,2%, p<0,05), que foi reduzida com o uso da metformina (31,50,9%). O depósito de colágeno na área perivascular no ventrículo esquerdo foi significativamente maior no grupo MSG-22 (1,390,06 vs 0,830,06 % no CON-22, p<0,01), sendo atenuado pela metformina (1,020,04%). No rim, a área seccional transversa das arteríolas intrarrenais foi semelhante entre os grupos (18,52,2 no CON-16; 19,93,7 no MSG-16; 18,93,1 no CON-22; 21,81,5 no MSG-22; 20,21,4 no MET-22). Foi observado aumento da área glomerular no grupo MSG-22 (141,34,5 vs 129,50,5 m2), mas sem significância estatística. Em conclusão, nos ratos com obesidade induzida pelo MSG, com resistência à insulina, as alterações cardíacas foram mais proeminentes do que as alterações renais. No coração foram observados sinais de remodelamento vascular hipertrófico nas pequenas artérias intramiocárdicas e evidências de fibrose miocárdica mais proeminente na área perivascular, alterações que foram, pelo menos parcialmente, atenuadas com o uso de metformina durante seis semanas, mostrando que esta droga pode ser benéfica na prevenção de complicações cardíacas, vasculares e renais associadas com a obesidade.

Alteração do tecido adiposo e fígado em modelo experimental de síndrome metabólica: ação de agonista PPAR-gama e bloqueador de receptor AT1 da angiotensina 2

Este trabalho teve como objetivo investigar os efeitos da telmisartana (agonista PPAR-gama parcial), losartana (puro bloqueador do receptor AT1 da angiotensina II) e rosiglitazona (agonista PPAR-gama) em modelo experimental de síndrome metabólica. Os alvos do estudo foram a pressão arterial, metabolismo de carboidratos, resistência insulínica, inflamação, tecido adiposo e fígado. Camundongos C57BL/6 (a partir de 3 meses de idade) foram alimentados com dieta padrão (SC, n = 10) ou dieta hiperlipídica rica em sal (HFHS, n = 40) por 12 semanas. Após esse tempo, os animais do grupo HFHS foram subdivididos em 4 grupos (n = 10): HFHS (sem tratamento), ROSI (HFHS tratado com rosiglitazona), TELM (HFHS tratado com telmisartana) e LOS (HFHS tratado com losartana) por 5 semanas. O grupo HFHS apresentou um significante ganho de peso e aumento da pressão arterial sistólica, hiperinsulinemia com resistência insulínica, hiperleptinemia, hipertrofia de adipócitos bem como um quadro de esteatose hepática e níveis aumentados da citocina inflamatória interleucina-6 (IL-6). Os animais tratados com telmisartana chegou ao final do experimento com massa corporal similar ao grupo SC, com reversão do quadro de resistência insulínica, com pressão arterial normal, adipócitos de tamanho normal e sem apresentar esteatose hepática. Além disso, o tratamento com telmisartana aumentou a expressão de PPARγ e adiponectina no tecido adiposo epididimal. A expressão da proteína desacopladora-1 (UCP-1) no tecido adiposo branco (TAB) também foi aumentada. O tratamento com losartana diminuiu a pressão arterial para valores normais, porém com menores efeitos nos parâmetros metabólicos dos animais. O presente modelo experimental de ganho de peso e hipertensão induzidos por dieta mimetiza a síndrome metabólica humana. Neste modelo, a telmisartana aumentou a expressão de UCP-1 no TAB, preveniu o ganho de peso e melhorou a sensibilidade à insulina e a esteatose hepática dos camundongos C57BL/6, provavelmente devido à ativação PPAR-gama.

Ativação da via central anorexigênica pela Liraglutida (análogo do hormônio GLP-1) em modelo de obesidade induzida por dieta

No presente estudo, foram investigados o mecanismo central e a termogênese pelo tecido adiposo marrom (BAT) envolvidos com a perda de massa corporal (MC) observada com a administração de liraglutida (análoga do hormônio GLP1). Camundongos machos C57BL/6, foram alimentados com dieta padrão e tratados com veículo (SC) ou com liraglutida (SC/Lir) ou com dieta hiperlipídica e tratados com veículo (HF) ou com liraglutida (HF/Lir) Nossos resultados demostram que a administração de liraglutida aumentou o neuropeptídeo anorexigênico pro-opiomelanocortina no hipotálamo e diminuiu a expressão do mRNA da proteína supressora da sinalização de citocinas-3. A administração de liraglutida melhorou os níveis plasmáticos de adiponectina e diminuiu tanto a intolerância à glicose, como a resistência à insulina. Além do mais, tanto o grupo SC como o grupo HF, consumiram a mesma quantidade de comida, já o grupo SC/Lir comeu 17,5 menos comida comparado com o grupo SC e, da mesma forma, o grupo HF/lir diminuiu o consumo alimentar em 22,5% comparado com o grupo HF. A massa corporal final foi 8,5% menor no grupo SC/Lir comparado com o grupo SC e 16% menor no grupo HF comparado com o grupo HF/Lir. Além do mais, a administração de liraglutida aumentou o consumo de oxigênio e a produção de dióxido de carbono, e diminuiu o quociente respiratório. A liraglutida aumentou ainda os níveis do receptor beta 3 adrenérgico, da proteína desacopladora mitocondrial-1, do TC10 e do transportador de glicose estimulado pela insulina (GLUT)-4 no BAT. Em conclusão, a administração de liraglutida em camundongos obesos induzidos por dieta ativou a via anorexigênica, diminuindo o consumo alimentar, atuando sinergicamente com o aumento do gasto energético.

Efeitos da suplementação dietética com cálcio sobre a plasticidade ontogenética decorrente do desmame precoce ou da exposição materna a nicotina na lactação

O cálcio tem se mostrado útil na regulação do metabolismo energético, favorecendo a perda de peso. Visto que tanto o desmame precoce como a exposição materna à nicotina na lactação são fatores condicionantes para o desenvolvimento de obesidade, hiperleptinemia e resistência à insulina, além de outras alterações endócrinas na idade adulta, decidimos avaliar os possíveis efeitos da suplementação dietética com cálcio sobre as disfunções apresentadas pelos seguintes modelos experimentais: 1) Desmame precoce (DP): ratas lactantes foram envolvidas com atadura para interromper o acesso da prole ao leite nos 3 últimos dias da lactação. As proles das ratas controles tiveram livre acesso ao leite materno durante todo o período da lactação (21 dias). 2) Exposição materna à nicotina (N): Dois dias após o nascimento, ratas lactantes receberam implantes de minibombas osmóticas contendo solução de nicotina (6 mg/kg/dia, 14 dias) ou salina (C), nas mesmas condições. Aos 120 dias de idade, as proles de ambos os modelos de obesidade experimental receberam dieta padrão ou dieta suplementada com cálcio (10g de carbonato de cálcio/kg de ração). O sacrifício ocorreu aos 180 dias de idade. Os dados foram considerados significativos quando p<0,05. Corroborando dados anteriores do nosso grupo, as proles de ambos os modelos de programação (N e DP) apresentaram maior gordura corporal total e visceral, hiperleptinemia, resistência hipotalâmica a leptina e distúrbios na homeostase glicêmica. Além disto, verificamos que as proles N e DP também exibiram aumento dos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D3. Todos essas alterações endócrino-metabólicas foram corrigidas pelo tratamento com suplementação com cálcio. Além disso, a prole DP aos 180 dias mostrou hiperfagia e hipertrigliceridemia, que também foram normalizados pela suplementação dietética com cálcio. A prole N apresentou hipotireoidismo, maior conteúdo de catecolaminas e maior expressão de tirosina hidroxilase (TH). A terapia com cálcio reverteu a disfunção adrenal, embora não tenha sido eficaz para normalizar a hipofunção tireoideana. Assim, a suplementação dietética com cálcio normalizou a maioria dos parâmetros da síndrome metabólica observadas nos dois modelos de plasticidade ontogenética. É possível que a redução da adiposidade central induzida pela terapia com cálcio, por si, tenha sido o principal mecanismo que resultou na melhora dos parâmetros estudados. Uma vez que a suplentação de cálcio reverteu as concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D3 dos animais obesos, é possível que o efeito anti-obesidade do cálcio também ocorra via ação do calcitriol sobre o adipócito.

Efeito da superalimentação neonatal sobre a função adrenal e o desenvolvimento da microesteatose hepática em ratos adultos

O estado nutricional e hormonal em fases iniciais de desenvolvimento (gestação e lactação) está relacionado a alterações epigenéticas, que podem levar ao desenvolvimento de doenças. A obesidade infantil está relacionada com a ocorrência da obesidade na idade adulta, resistência à insulina e maior risco cardiometabólico. Em estudos experimentais, a superalimentação neonatal causa obesidade e aumenta o risco de doenças cardiovasculares. Estes animais apresentam obesidade visceral, hiperfagia, hiperleptinemia e hipertensão na idade adulta. Previamente, demonstramos que a hiperleptinemia neonatal causa hiperfunção da medula adrenal e microesteatose na idade adulta. No presente estudo avaliamos a função adrenal de ratos adultos obesos no modelo de superalimentação neonatal por redução do tamanho da ninhada e a sensibilidade as catecolaminas no tecido adiposo visceral (TAV) e no fígado. Ao nascimento todas as ninhadas tiveram seu número de filhotes ajustados para 10. Para induzir a superalimentação neonatal, o tamanho da ninhada foi reduzido de dez para três filhotes machos no terceiro dia de lactação até o desmame (SA), enquanto que o grupo controle permaneceu com 10 filhotes durante toda a lactação. Após o desmame, os ratos tiveram livre acesso à dieta padrão e água até 180 dias (1 animal de cada ninhada, n = 7). O TAV e as glândulas adrenais foram pesadas. As contrações hormonais séricas, o conteúdo hepático de glicogênio e triglicerídeos foram avaliados por kits comerciais. O conteúdo e a secreção de catecolaminas adrenais foram avaliados utilizando o método do trihidroxindol. O conteúdo dos hormônios eixo hipotálamo-hipófise-córtex adrenal, das enzimas da via de síntese das catecolaminas na glândula adrenal, ADRB2 no fígado e ADRB3 no TAV foram determinados por Western blotting ou imunohistoquímica. As diferenças foram consideradas significativas quando p <0,05. Aos 180 dias de vida, o grupo SA apresentou maior massa corporal (+15%), maior consumo alimentar (+15%) e maior adiposidade visceral (+79%). Os hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-córtex-adrenal não foram alterados. O grupo SA apresentou maior expressão de tirosina hidroxilase e de DOPA descarboxilase (+31% e 90%, respectivamente); conteúdo de catecolaminas adrenais (absoluta: 35% e relativa: 40%), e secreção de catecolaminas, tanto basal quanto estimulada por cafeína (+35% e 43%, respectivamente). O conteúdo ADRB3 no TAV não foi alterado nos grupo SA, entretanto o ADRB2 no fígado apresentou-se menor (-45%). O grupo SA apresentou maior conteúdo de glicogênio e triglicerídeos no fígado (+79% e +49%, respectivamente), além de microesteatose. A superalimentação neonatal resulta em hiperativação adrenomedular e aparentemente está associada a preservação da sensibilidade às catecolaminas no VAT. Adicionalmente sugerimos que o maior conteúdo de glicogênio e triglicerídeos hepático seja devido a menor sensibilidade as catecolaminas. Tal perfil pode contribuir para a disfunção metabólica hepática e hipertensão arterial que são características deste modelo de obesidade programada.