A imunologia da infecção pelo HIV em pacientes com idade avançada: caracterização fenotípica e funcional da resposta imune mediada pela célula T CD4+

A proporção de idosos portadores da síndrome da imunodeficiência adquirida (aids) tem aumentado de maneira importante nos últimos anos e, até a presente data, existem poucos estudos que abordam a infecção nessa população especial. As particularidades imunológicas decorrentes do fenômeno da imunossenescência podem acarretar mudanças significativas na evolução da infecção pelo HIV, bem como na resposta ao tratamento. O objetivo maior desta Tese foi avaliar o impacto da idade na recuperação funcional do sistema imune de pacientes com aids acima de 55 anos, quando tratados adequadamente com terapia anti-retroviral, caracterizando a resultante imunológica da idade avançada e da infecção pelo HIV. Para tanto, foram estudados quatro grupos experimentais: indivíduos jovens saudáveis ou com aids, e indivíduos acima de 55 anos saudáveis ou com aids. Todos os pacientes com aids estavam recebendo terapia anti-retroviral, em sucesso terapêutico. No primeiro artigo apresentado, avaliamos resposta linfoproliferativa e produção de citocinas in vitro e resposta humoral in vivo mediante desafio antigênico com toxóide tetânico (TT) em indivíduos previamente vacinados contra o tétano. Os resultados mostraram deficiências imunológicas significativas relacionadas à idade avançada no que diz respeito a produção de IgG anti-TT, resposta linfoproliferativa e produção de IFN-. Em contrapartida, a produção de IL-10 foi significativamente maior nos indivíduos acima de 55 anos, infectados ou não pelo HIV. No segundo artigo, foram caracterizadas as subpopulações de células T mediante estímulo policlonal ou específico com antígenos do envelope do HIV (Env). Em culturas não-estimuladas de PBMC do grupo com aids e idade avançada, observamos frequência reduzida de células T naive e de memória central, associada a aumento de células T efetoras. Quando estimuladas policlonalmente, essas culturas apresentaram deficiência na produção de IFN- e hiperprodução de IL-10, como na resposta ao TT. Mediante estímulo específico com Env, a citometria de fluxo revelou frequência elevada de células T CD4+FoxP3-CD152+ com forte marcação intracelular para IL-10, indicando predomínio do fenótipo Tr-1, e não das células Treg clássicas. Interessantemente, em ambos os artigos, a replicação viral in vitro foi significativamente menor nos pacientes com aids acima de 55 anos, condizendo com a excelente resposta virológica desses pacientes ao tratamento antirretroviral. A neutralização da IL-10 com anticorpo anti-IL-10 nas culturas ativadas pelos peptídeos Env aumentou de forma significativa a replicação viral no sobrenadante. Tanto na resposta ao TT quanto aos peptídeos Env, o bloqueio da IL-10 aumentou os níveis de citocinas pró-inflamatórias, mas não melhorou a produção de IFN- dos pacientes acima de 55 anos com aids. Coletivamente, os achados dessa Tese revelam distúrbios em vários segmentos da resposta imune, particularmente no compartimento Th1, de pacientes acima 55 anos com aids e adequadamente tratados, sugerindo que, para esses pacientes, a reconstituição imune pós-tratamento não ocorre com a mesma eficácia que no jovem. Apesar do aumento da produção de IL-10 provavelmente contribuir, ao menos em parte, para o controle virológico, pode comprometer a resposta tanto ao próprio HIV, quanto a outros desafios antigênicos, a exemplo do toxóide tetânico. Sugere-se, portanto, a necessidade de recomendações específicas de manejo clínico para esse grupo de pacientes

Subpopulações e ativação de linfócitos T CD4+ e T CD8+ em crianças e adolescentes HIV positivos vacinados contra Neisseria meningitidis C

Neisseria meningitidis sorogrupo C (MenC) tem sido causador de surtos no Brasil, desde 2005. Vacinas conjugadas contra MenC estão disponíveis desde 1999 nos países desenvolvidos e mais recentemente no Brasil. São vacinas eficazes em pacientes imunologicamente normais, mas pouco se conhece sobre o impacto em pacientes HIV+. O objetivo principal deste estudo foi investigar se há alguma correlação entre a resposta de LT CD4+ de memória e a resposta de anticorpos específicos para o MenC, assim como conhecer as populações de memória dos LT CD8+, em crianças e adolescentes infectados pelo HIV respondedores ou não à vacina MenC conjugada. Amostras de sangue de 36 pacientes HIV+ foram coletadas antes e após imunização, para análises laboratoriais, soros e células coletadas foram congelados e enviados ao nosso laboratório para a análise da resposta imune humoral e celular. Utilizamos o ensaio bactericida para avaliar a resposta humoral e dividir a população de estudo em soroconversor positivo e soroconversor negativo. A citometria de fluxo foi aplicada para identificação das seis subpopulações de LT CD4+ e T CD8+ e avaliação do perfil de ativação. Não encontramos mudanças no perfil de distribuição das subpopulações antes e após a vacinação. A subpopulação LT CD4+ Int correlacionou positivamente com os títulos de anticorpos e a ativação, de um modo geral, estava elevada nos respondedores, conferindo certa importância para essa célula. Semelhanças foram observadas entre as subpopulações LT CD4+ e T CD8+. Em suma, este estudo revelou importantes associações entre a resposta de anticorpos bactericidas após a vacinação, o perfil de distribuição das subpopulações de LT CD4+ LT CD8+ e seu status de ativação.