Ação concomitante da irradiação e quimioterapia no coração de ratas Wistar

O Câncer de mama (CM) é hoje o tipo de câncer mais incidente entre as mulheres, com a estimativa de 53 mil novos casos para o ano de 2013, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA). É considerada uma doença de bom prognóstico, principalmente quando diagnosticada na sua fase mais precoce. A evolução no diagnóstico, e nas técnicas de tratamento para o CM, que incluem a quimioterapia e/ou radioterapia, aumentaram a expectativa de sobrevida para este tipo de câncer. Uma das complicações tardias induzidas pelo tratamento desta doença é a cardiotoxicidade. O termo cardiotoxicidade abrange uma série de efeitos colaterais, que incluem arritmias, alterações na pressão arterial, isquemia do miocárdio, trombose ou insuficiência cardíaca. É, por isso, fundamental entender os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da toxicidade cardíaca para o sucesso do tratamento dos pacientes com CM. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos cardíacos tardios induzidos pela irradiação e quimioterapia, simulando um tratamento para o CM, em ratas Wistar. Ratas Wistar, com aproximadamente 3 meses de idade, foram divididas em: grupo controle, grupo que recebeu quimioterapia + irradiação (TC+IR), e grupo que recebeu apenas irradiação (IR). A quimioterapia foi administrada em 4 ciclos, com intervalo de 1 semana entre eles. A irradiação na região do coração foi realizada em dose única, de 20Gy, em um campo de 2x2 cm2. Os ratos foram submetidos à eutanásia 5 meses após o término dos tratamentos, para que os efeitos tardios pudessem ser avaliados. Vários estudos foram conduzidos: ecocardiografia para observar as alterações funcionais do coração; PCR em tempo real para detectar alterações no nível mRNA de procolágeno tipo I, TGF-β1, angiotensinogênio, renina, ECA, AT1, VEGF e razão Bax/;bcl2, no tecido do ventrículo esquerdo (VE); Além de ensaios histológicos para avaliar o aspecto do tecido cardíaco do VE. Resultados e discussão Os resultados obtidos indicam um processo de remodelamento cardíaco após os tratamentos para o CM. Sugere-se que este remodelamento inicie-se com a diminuição de vasos no VE, causada pelos tratamentos, conforme os resultados da estereologia e do PCR para VEGF. Em seguida mostrou-se hipertrofia dos cardiomiócitos, o aumento da expressão de procolágeno e TGF-β1 e de tecido conjuntivo neste tecido. E associado a estes resultados, mostrou-se a participação dos sistema renina angiotensina cardíaco neste processo de remodelamento. Porém, apesar de todas estas alterações terem ocorrido em ambos os grupos tratados, apenas o grupo que recebeu irradiação e quimioterapia concomitantemente apresentou alteração da função cardíaca, na ecocardiografia. Sugere-se, desta forma, que a associação destas terapias seja mais lesiva ao coração, do que a irradiação aplicada exclusivamente. Conclusão Os objetivos do trabalho foram alcançados, e pode-se entender melhor as vias envolvidas na cardiotoxicidade. Este é um estudo inédito, o assunto abordado é recente, e de sumo importância para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para o CM, onde sejam consideradas as complicações cardíacas tardias envolvidas.

Respostas agudas de pressão arterial e variabilidade da frequência cardíaca são dependentes do volume total do exercício aeróbio em adultos saudáveis

A hipotensão pós-exercício (HPE) é um fenômeno de relevância clínica, mas dúvidas persistem no tocante ao efeito do modo e da forma de execução (contínua vs. acumulada) do exercício aeróbio para sua manifestação, bem como o papel do controle autonômico cardíaco como mecanismo fisiológico associado à HPE. Assim, a presente tese objetivou: a) investigar a HPE induzida por sessões aeróbias de exercício isocalórico contínuo e acumulado; b) comparar as respostas de pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) após teste cardiopulmonar de exercício máximo (TCPE) em três modalidades; c) verificar a influência do modo de exercício e do controle autonômico cardíaco em repouso sobre a reativação vagal após TCPE. No primeiro estudo, 10 homens saudáveis (idade: 27,6 3,5 anos) realizaram TCPEs de corrida e ciclismo para medida do consumo de oxigênio de pico (VO2pico) e sessões contínuas (400 kcal) e acumuladas (2 x 200 kcal) de corrida e ciclismo à 75%VO2reserva. A PAS e PAD reduziram similarmente após exercício contínuo e acumulado (4,6 2,3 vs. 5,2 2,3 mmHg, 2,6 2,5 vs. 3,6 2,5 mmHg, respectivamente, P > 0,05). Porém, a corrida provocou maior declínio na PAS do que o ciclismo (P < 0.05). A atividade simpática (componente de baixa frequência, LF) e parassimpática (componente de alta frequência, HF) aumentou (P < 0,001) e diminuiu (P < 0,001) em relação à sessão controle, elevando o balanço simpato-vagal (razão LF:HF) (P < 0,001) que foi inversamente correlacionado ao ΔPAS e ΔPAD (r = -0,41 a -0,70; P < 0.05). No segundo e terceiro estudos, 20 homens saudáveis (idade: 21.2 3.0 anos) realizaram três TCPEs (ciclismo, caminhada e corrida). No segundo estudo, investigou-se a resposta aguda da PA, débito cardíaco (Q), resistência vascular periférica (RVP), sensibilidade do barorreflexo arterial (SBR), variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e dispêndio energético durante 60 min após os TCPEs e sessão controle. Comparado ao controle, somente a corrida modalidade envolvendo maior dispêndio energético total (P < 0,001) - foi capaz de reduzir a PAS no pós-exercício (P < 0,001). Mudanças na RVP, SBR, LF, e razão LF:HF foram negativamente correlacionadas às variações na PAS (-0,69 a -0,91; P < 0,001) e PAD (-0,58 a -0,93; P ≤ 0,002). No terceiro estudo, examinou-se a reativação parassimpática após cada TCPE pela raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre intervalos R-R normais adjacentes em janelas de 30 s (rMSSD30s). Apesar da menor FCpico, VO2pico e dispêndio energético no ciclismo vs. caminhada e corrida (P < 0,001), a reativação parassimpática foi significativamente mais rápida após o ciclismo (P < 0,05). Outrossim, o Δ rMSSD30-180s foi positivamente correlacionado ao HF (rs = 0,90 a 0,93; P < 0,001) e negativamente correlacionado ao LF e a razão LF:HF medidos no repouso (rs = -0,73 a -0,79 e -0,86 a -0,90, respectivamente; P < 0,001). Em conclusão, a forma de execução do exercício aeróbio não interfere na magnitude da HPE, mas a HPE é dependente do modo ou o volume total de exercício. Os resultados também indicam que o padrão de recuperação do controle autonômico cardíaco pela análise espectral da VFC pode ter um papel importante na indução da HPE.

Mecanismos de variabilidade de pressão arterial batimento-a-batimento e desempenho cognitivo em idosos

O objetivo deste estudo foi investigar os mecanismos de variabilidade da pressão arterial sistólica batimento-a-batimento através da análise espectral do componente de baixa frequência da variabilidade da pressão arterial sistólica, de medidas de velocidade da onda de pulso e de análise da pressão de incremento em idosos normotensos e hipertensos em tratamento anti-hipertensivo. Adicionalmente, investigamos a associação da variabilidade da pressão arterial com a espessura médio-intimal carotídea. Também investigamos a associação entre variabilidade da pressão arterial batimento-a-batimento e da frequência cardíaca com desempenho cognitivo. A pressão arterial foi medida continuamente através de fotopletismografia em posição supina e semi-ereta passiva. A variabilidade da pressão arterial foi estimada pelo desvio padrão das medidas batimento-a-batimento. Medidas de velocidade de onda de pulso, de pressão de incremento e ultrassonografia das artérias carótidas para medidas da espessura médio-intimal foram realizadas. O componente de baixa frequência da variabilidade da pressão arterial sistólica em posição supina e semi-ereta apresentou uma associação positiva independente coma variabilidade nos modelos de regressão linear múltipla ajustado pela velocidade de onda de pulso ou pela pressão de incremento.O componente de baixa frequência do barorreflexo em posição supina apresentou uma associação negativa independente com a variabilidade da pressão arterial sistólica e nos mesmos modelos. Não foi demonstrada associação entre a variabilidade da pressão arterial sistólica com espessura médio-intimal das artérias carótidas. Não foi demonstrada associação da variabilidade da pressão arterial sistólica batimento-a-batimento ou da frequência cardíaca com desempenho cognitivo global. Foi demonstrada associação positiva e independente do componente de baixa frequência do espectro de variabilidade da pressão arterial e da frequência cardíaca com domínios cognitivos relacionados ao lobo frontal. Em conclusão, a modulação simpática do tono vascular arterial, a função vascular miogênica e a desregulação do barorreflexo correlacionam-se com a variabilidade da pressão arterial batimento-a-batimento, o que não foi observado em relação `a rigidez arterial,pressão de incremento eespessura médio-intimal carotídea. A variabilidade da pressão arterial sistólica e da frequência cardíaca não apresentaram correlação com o desempenho cognitivo global, mas apresentaram associação positiva e independente com escores de função executiva.

Efeito da sedação na microcirculação de pacientes em choque séptico

Ao longo dos últimos anos, apesar de todo desenvolvimento e pesquisa, a mortalidade na sepse permanece elevada. Na área de microcirculação foram realizados estudos em modelos experimentais de sepse ao longo das últimas duas décadas, quando se observou, através de técnicas invasivas, alterações como redução expressiva da densidade capilar funcional. A técnica denominada sidestream dark field (SDF) imaging, recentemente desenvolvida, permite a avaliação da microcirculação de forma transcutânea. A utilização desta técnica permitiu evidenciar a redução da densidade capilar funcional em pacientes com sepse grave quando comparado a um indivíduo saudável. Posteriormente, foi demonstrado que alterações persistentes na microcirculação de pacientes sépticos, mesmo com sinais vitais estabilizados, estão associadas com pior prognóstico.Evidentemente, os pacientes com sepse grave ou choque séptico sofrem uma grande quantidade de intervenções terapêuticas, aonde muitas delas alteram a microcirculação. Estudos analisando a microcirculação em pacientes em uso de nitroglicerina, corticóide, recebendo hemotransfusão ou ainda infusão de noradrenalina foram publicados recentemente.Entretanto, até o presente momento, não existem publicações que descrevam a influência dos sedativos na microcirculação de pacientes com choque séptico. As drogas mais comumente utilizadas para sedação de pacientes em ventilação mecânica são o sedativo midazolam e o anestésico propofol. Os objetivos do estudo foram: avaliar o efeito dos principais agentes sedativos utilizados na prática clínica na microcirculação de pacientes com choque séptico utilizando a técnica de sidestream dark field imaging, comparar os efeitos na microcirculação do midazolam com o propofol em pacientes com choque séptico e verificar se existe relação das alterações microcirculatórias provocadas pelos sedativos com as variações de diferentes parâmetros hemodinâmicos, gasométricos ou metabólicos como pressão arterial, índice cardíaco, lactato e saturação venosa central de oxigênio. Foram estudados (estudo prospectivo) 16 pacientes internados no Centro de Terapia Intensiva da Casa de Saúde São José. Os pacientes internados com diagnóstico de choque séptico e que possuíam indicação clínica de ventilação mecânica e de suspensão diária da sedação foram submetidos ao estudo da microcirculação na mucosa sublingual utilizando a técnica de sidestream dark field imaging. Estes pacientes foram sedados conforme orientação do protocolo já existente de sedação, inicialmente com propofol e posteriormente com midazolam. Os principais resultados observados foram:a macrohemodinâmica não diferiu nos 2 momentos do exame, o BIS (bispectral índex of sedation) se manteve na faixa recomendada nos 2 momentos do exame, tendo aumentado quando o paciente acordava, conforme esperado, e a proporção de vasos pequenos perfundidos e o índice de fluxo da microcirculação foram significativamente menores, enquanto o índice de heterogeneidade foi significativamente maior quando os pacientes estavam recebendo infusão de propofol quando comparados com a infusão de midazolam. Concluímos que, em pacientes com choque séptico, a administração de midazolam resulta em uma melhora dos parâmetros microcirculatórios quando comparada com a administração de propofol. Essa diferença não pode ser atribuída a alterações de variáveis hemodinâmicas sistêmicas.

Associação entre o consumo de oxigênio e as alterações na microcirculação de pacientes pediátricos com choque séptico

Choque séptico é caracterizado por desequilíbrio entre o transporte e o consumo de oxigênio, podendo acarretar hipóxia tecidual. A disfunção microcirculatória, característica cardinal da fisiopatologia do choque séptico, causa má distribuição de fluxo sanguíneo microvascular e, consequentemente, shunt de oxigênio, disóxia tissular e, teoricamente, diminuição no consumo de oxigênio (VO2) pela célula. No presente estudo, foi investigada a associação entre alterações microcirculatórias causadas pela sepse e o consumo de oxigênio em pacientes pediátricos. Dezessete crianças com choque séptico ressuscitadas foram estudadas em quatro momentos durante a internação na unidade de terapia intensiva (dentro de 24, 48 e 72 horas após a admissão ou diagnóstico de choque e após a resolução deste, antes da extubação traqueal). A microcirculação sublingual foi avaliada utilizando o método de imagem Sidestream dark field (SDF) e o VO2 foi calculado através da calorimetria indireta. Outras variáveis hemodinâmicas, como transporte de oxigênio, índice cardíaco, pressão arterial invasiva, lactato arterial e saturação venosa central, foram coletadas. Embora as variáveis hemodinâmicas tenham se mantido em níveis satisfatórios, graves alterações na microcirculação foram visualizadas, especialmente na densidade de vasos pequenos perfundidos (DVPP), na proporção de vasos pequenos perfundidos (PVPP) e no índice de fluxo microvascular (MFI). Foram encontradas assosciações significativas entre o VO2 e os parâmetros da microcirculação: dVO2 e dDVPP (β coefficient= 6,875; p<0,001), dVO2 e dPVPP (β coefficient=92,246; p<0,001) e dVO2 e dMFI (β coefficient=21,213; p<0,001). Não foram encontradas correlações entre as alterações microcirculatórias e as outras variáveis. Em conclusão, este estudo mostrou que pacientes pediátricos com choque séptico apresentaram grave disfunção microvascular e que o fluxo microcirculatório alterado estava associado ao VO2, podendo estar implicado na fisiopatologia da disóxia tecidual da sepse.

Alterações estruturais cardíaca e aórticana menopausa cirúrgica associada à hipertensão renovascular em ratos

A menopausa e a hipertensão podem alterar o remodelamento cardiovascular, porém pouco se sabe sobre sua associação no remodelamento ventricular esquerdo e na aorta. As ratas foram separadas em quatro grupos com seis animais cada: grupo Sham, OVX (ratas ooforectomizadas), 2K1C (ratas com dois rins, um clipe), e grupo 2K1C+OVX com período experimental de 11 semanas. O ventrículo esquerdo (VE) e a aorta torácica foram removidos e analisados (microscopia de luz, imuno-histoquímica e estereologia). A citologia vaginal mostrou que os animais dos grupos Sham e 2K1C ciclaram normalmente, entretanto, os animais dos grupos OVX e OVK+2K1C permaneceram na fase do diestro ou proestro. Comparado ao grupo Sham, a pressão arterial aumentou 12% no grupo OVX e 35% maior nos grupos 2K1C e OVX+2K1C. A relação massa do VE/comprimento da tíbia e a área seccional média de cardiomiócitos aumentaram em todos os grupos com exceção do grupo Sham. A vascularização intramiocárdica foi reduzida cerca de 30% em relação ao grupo Sham, não havendo diferença significativa entre os grupos OVX, 2K1C e OVX+2K1C. O tecido conjuntivo cardíaco teve um aumento superior a 45% nos grupos 2K1C e OVX+2K1C comparados ao grupo Sham, sem diferença entre o os animais do grupo Sham e OVX. O número de núcleos de cardiomiócitos do VE foi gradualmente menor nos grupos OVX, 2K1C e OVX+2K1C, sem diferença entre os dois últimos grupos. Imuno-histoquímica positiva para receptor AT1 da Ang II nas células musculares lisas da túnica média da aorta foi observado em todos os grupos. Estes resultados indicam que a ooforectomia e a hipertensão renovascular agem aumentando a pressão arterial independentemente, com conseqüente remodelamento cardíaco adverso, com estímulo maior da hipertensão renovascular que da menopausa induzida cirurgicamente.

Alterações estruturais cardíaca e aórtica na menopausa cirúrgica associada à hipertensão renovascular em ratos

A menopausa e a hipertensão podem alterar o remodelamento cardiovascular, porém pouco se sabe sobre sua associação no remodelamento ventricular esquerdo e na aorta. As ratas foram separadas em quatro grupos com seis animais cada: grupo Sham, OVX (ratas ooforectomizadas), 2K1C (ratas com dois rins, um clipe), e grupo 2K1C+OVX com período experimental de 11 semanas. O ventrículo esquerdo (VE) e a aorta torácica foram removidos e analisados (microscopia de luz, imuno-histoquímica e estereologia). A citologia vaginal mostrou que os animais dos grupos Sham e 2K1C ciclaram normalmente, entretanto, os animais dos grupos OVX e OVK+2K1C permaneceram na fase do diestro ou proestro. Comparado ao grupo Sham, a pressão arterial aumentou 12% no grupo OVX e 35% maior nos grupos 2K1C e OVX+2K1C. A relação massa do VE/comprimento da tíbia e a área seccional média de cardiomiócitos aumentaram em todos os grupos com exceção do grupo Sham. A vascularização intramiocárdica foi reduzida cerca de 30% em relação ao grupo Sham, não havendo diferença significativa entre os grupos OVX, 2K1C e OVX+2K1C. O tecido conjuntivo cardíaco teve um aumento superior a 45% nos grupos 2K1C e OVX+2K1C comparados ao grupo Sham, sem diferença entre o os animais do grupo Sham e OVX. O número de núcleos de cardiomiócitos do VE foi gradualmente menor nos grupos OVX, 2K1C e OVX+2K1C, sem diferença entre os dois últimos grupos. Imuno-histoquímica positiva para receptor AT1 da Ang II nas células musculares lisas da túnica média da aorta foi observado em todos os grupos. Estes resultados indicam que a ooforectomia e a hipertensão renovascular agem aumentando a pressão arterial independentemente, com conseqüente remodelamento cardíaco adverso, com estímulo maior da hipertensão renovascular que da menopausa induzida cirurgicamente.