Artificial pancreas using a personalized rule-based controller achieves overnight normoglycemia in patients with type 1 diabetes

Objective: This study assessed the efficacy of a closed-loop (CL) system consisting of a predictive rule-based algorithm (pRBA) on achieving nocturnal and postprandial normoglycemia in patients with type 1 diabetes mellitus (T1DM). The algorithm is personalized for each patient’s data using two different strategies to control nocturnal and postprandial periods. Research Design and Methods: We performed a randomized crossover clinical study in which 10 T1DM patients treated with continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) spent two nonconsecutive nights in the research facility: one with their usual CSII pattern (open-loop [OL]) and one controlled by the pRBA (CL). The CL period lasted from 10 p.m. to 10 a.m., including overnight control, and control of breakfast. Venous samples for blood glucose (BG) measurement were collected every 20 min. Results: Time spent in normoglycemia (BG, 3.9–8.0 mmol/L) during the nocturnal period (12 a.m.–8 a.m.), expressed as median (interquartile range), increased from 66.6% (8.3–75%) with OL to 95.8% (73–100%) using the CL algorithm (P<0.05). Median time in hypoglycemia (BG, <3.9 mmol/L) was reduced from 4.2% (0–21%) in the OL night to 0.0% (0.0–0.0%) in the CL night (P<0.05). Nine hypoglycemic events (<3.9 mmol/L) were recorded with OL compared with one using CL. The postprandial glycemic excursion was not lower when the CL system was used in comparison with conventional preprandial bolus: time in target (3.9–10.0 mmol/L) 58.3% (29.1–87.5%) versus 50.0% (50–100%). Conclusions: A highly precise personalized pRBA obtains nocturnal normoglycemia, without significant hypoglycemia, in T1DM patients. There appears to be no clear benefit of CL over prandial bolus on the postprandial glycemia

Glucose-Insulin regulator for type 1 diabetes using high order neural networks

In this paper a Glucose-Insulin regulator for Type 1 Diabetes using artificial neural networks (ANN) is proposed. This is done using a discrete recurrent high order neural network in order to identify and control a nonlinear dynamical system which represents the pancreas? beta-cells behavior of a virtual patient. The ANN which reproduces and identifies the dynamical behavior system, is configured as series parallel and trained on line using the extended Kalman filter algorithm to achieve a quickly convergence identification in silico. The control objective is to regulate the glucose-insulin level under different glucose inputs and is based on a nonlinear neural block control law. A safety block is included between the control output signal and the virtual patient with type 1 diabetes mellitus. Simulations include a period of three days. Simulation results are compared during the overnight fasting period in Open-Loop (OL) versus Closed- Loop (CL). Tests in Semi-Closed-Loop (SCL) are made feedforward in order to give information to the control algorithm. We conclude the controller is able to drive the glucose to target in overnight periods and the feedforward is necessary to control the postprandial period.

Personalized rule-based closed-loop control algorithm for type 1 diabetes

Type 1 diabetes-mellitus implies a life-threatening absolute insulin deficiency. Artificial pancreas (CGM sensor, insulin pump and control algorithm) is promising to outperform current open-loop therapies.

Automatic physical activity pattern recognition and meal intake modelling in type 1 diabetes for their inclusion in artificial pancreas systems

La diabetes comprende un conjunto de enfermedades metabólicas que se caracterizan por concentraciones de glucosa en sangre anormalmente altas. En el caso de la diabetes tipo 1 (T1D, por sus siglas en inglés), esta situación es debida a una ausencia total de secreción endógena de insulina, lo que impide a la mayoría de tejidos usar la glucosa. En tales circunstancias, se hace necesario el suministro exógeno de insulina para preservar la vida del paciente; no obstante, siempre con la precaución de evitar caídas agudas de la glucemia por debajo de los niveles recomendados de seguridad. Además de la administración de insulina, las ingestas y la actividad física son factores fundamentales que influyen en la homeostasis de la glucosa. En consecuencia, una gestión apropiada de la T1D debería incorporar estos dos fenómenos fisiológicos, en base a una identificación y un modelado apropiado de los mismos y de sus sorrespondientes efectos en el balance glucosa-insulina. En particular, los sistemas de páncreas artificial –ideados para llevar a cabo un control automático de los niveles de glucemia del paciente– podrían beneficiarse de la integración de esta clase de información. La primera parte de esta tesis doctoral cubre la caracterización del efecto agudo de la actividad física en los perfiles de glucosa. Con este objetivo se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura y meta-análisis que determinen las respuestas ante varias modalidades de ejercicio para pacientes con T1D, abordando esta caracterización mediante unas magnitudes que cuantifican las tasas de cambio en la glucemia a lo largo del tiempo. Por otro lado, una identificación fiable de los periodos con actividad física es un requisito imprescindible para poder proveer de esa información a los sistemas de páncreas artificial en condiciones libres y ambulatorias. Por esta razón, la segunda parte de esta tesis está enfocada a la propuesta y evaluación de un sistema automático diseñado para reconocer periodos de actividad física, clasificando su nivel de intensidad (ligera, moderada o vigorosa); así como, en el caso de periodos vigorosos, identificando también la modalidad de ejercicio (aeróbica, mixta o de fuerza). En este sentido, ambos aspectos tienen una influencia específica en el mecanismo metabólico que suministra la energía para llevar a cabo el ejercicio y, por tanto, en las respuestas glucémicas en T1D. En este trabajo se aplican varias combinaciones de técnicas de aprendizaje máquina y reconocimiento de patrones sobre la fusión multimodal de señales de acelerometría y ritmo cardíaco, las cuales describen tanto aspectos mecánicos del movimiento como la respuesta fisiológica del sistema cardiovascular ante el ejercicio. Después del reconocimiento de patrones se incorpora también un módulo de filtrado temporal para sacar partido a la considerable coherencia temporal presente en los datos, una redundancia que se origina en el hecho de que en la práctica, las tendencias en cuanto a actividad física suelen mantenerse estables a lo largo de cierto tiempo, sin fluctuaciones rápidas y repetitivas. El tercer bloque de esta tesis doctoral aborda el tema de las ingestas en el ámbito de la T1D. En concreto, se propone una serie de modelos compartimentales y se evalúan éstos en función de su capacidad para describir matemáticamente el efecto remoto de las concetraciones plasmáticas de insulina exógena sobre las tasas de eleiminación de la glucosa atribuible a la ingesta; un aspecto hasta ahora no incorporado en los principales modelos de paciente para T1D existentes en la literatura. Los datos aquí utilizados se obtuvieron gracias a un experimento realizado por el Institute of Metabolic Science (Universidad de Cambridge, Reino Unido) con 16 pacientes jóvenes. En el experimento, de tipo ‘clamp’ con objetivo variable, se replicaron los perfiles individuales de glucosa, según lo observado durante una visita preliminar tras la ingesta de una cena con o bien alta carga glucémica, o bien baja. Los seis modelos mecanísticos evaluados constaban de: a) submodelos de doble compartimento para las masas de trazadores de glucosa, b) un submodelo de único compartimento para reflejar el efecto remoto de la insulina, c) dos tipos de activación de este mismo efecto remoto (bien lineal, bien con un punto de corte), y d) diversas condiciones iniciales. ABSTRACT Diabetes encompasses a series of metabolic diseases characterized by abnormally high blood glucose concentrations. In the case of type 1 diabetes (T1D), this situation is caused by a total absence of endogenous insulin secretion, which impedes the use of glucose by most tissues. In these circumstances, exogenous insulin supplies are necessary to maintain patient’s life; although caution is always needed to avoid acute decays in glycaemia below safe levels. In addition to insulin administrations, meal intakes and physical activity are fundamental factors influencing glucose homoeostasis. Consequently, a successful management of T1D should incorporate these two physiological phenomena, based on an appropriate identification and modelling of these events and their corresponding effect on the glucose-insulin balance. In particular, artificial pancreas systems –designed to perform an automated control of patient’s glycaemia levels– may benefit from the integration of this type of information. The first part of this PhD thesis covers the characterization of the acute effect of physical activity on glucose profiles. With this aim, a systematic review of literature and metaanalyses are conduced to determine responses to various exercise modalities in patients with T1D, assessed via rates-of-change magnitudes to quantify temporal variations in glycaemia. On the other hand, a reliable identification of physical activity periods is an essential prerequisite to feed artificial pancreas systems with information concerning exercise in ambulatory, free-living conditions. For this reason, the second part of this thesis focuses on the proposal and evaluation of an automatic system devised to recognize physical activity, classifying its intensity level (light, moderate or vigorous) and for vigorous periods, identifying also its exercise modality (aerobic, mixed or resistance); since both aspects have a distinctive influence on the predominant metabolic pathway involved in fuelling exercise, and therefore, in the glycaemic responses in T1D. Various combinations of machine learning and pattern recognition techniques are applied on the fusion of multi-modal signal sources, namely: accelerometry and heart rate measurements, which describe both mechanical aspects of movement and the physiological response of the cardiovascular system to exercise. An additional temporal filtering module is incorporated after recognition in order to exploit the considerable temporal coherence (i.e. redundancy) present in data, which stems from the fact that in practice, physical activity trends are often maintained stable along time, instead of fluctuating rapid and repeatedly. The third block of this PhD thesis addresses meal intakes in the context of T1D. In particular, a number of compartmental models are proposed and compared in terms of their ability to describe mathematically the remote effect of exogenous plasma insulin concentrations on the disposal rates of meal-attributable glucose, an aspect which had not yet been incorporated to the prevailing T1D patient models in literature. Data were acquired in an experiment conduced at the Institute of Metabolic Science (University of Cambridge, UK) on 16 young patients. A variable-target glucose clamp replicated their individual glucose profiles, observed during a preliminary visit after ingesting either a high glycaemic-load or a low glycaemic-load evening meal. The six mechanistic models under evaluation here comprised: a) two-compartmental submodels for glucose tracer masses, b) a single-compartmental submodel for insulin’s remote effect, c) two types of activations for this remote effect (either linear or with a ‘cut-off’ point), and d) diverse forms of initial conditions.

Extracción de conocimientos de la diabetes tipo 1 utilizando la metodología de "Data Mining"

La diabetes mellitus es un trastorno en la metabolización de los carbohidratos, caracterizado por la nula o insuficiente segregación de insulina (hormona producida por el páncreas), como resultado del mal funcionamiento de la parte endocrina del páncreas, o de una creciente resistencia del organismo a esta hormona. Esto implica, que tras el proceso digestivo, los alimentos que ingerimos se transforman en otros compuestos químicos más pequeños mediante los tejidos exocrinos. La ausencia o poca efectividad de esta hormona polipéptida, no permite metabolizar los carbohidratos ingeridos provocando dos consecuencias: Aumento de la concentración de glucosa en sangre, ya que las células no pueden metabolizarla; consumo de ácidos grasos mediante el hígado, liberando cuerpos cetónicos para aportar la energía a las células. Esta situación expone al enfermo crónico, a una concentración de glucosa en sangre muy elevada, denominado hiperglucemia, la cual puede producir a medio o largo múltiples problemas médicos: oftalmológicos, renales, cardiovasculares, cerebrovasculares, neurológicos… La diabetes representa un gran problema de salud pública y es la enfermedad más común en los países desarrollados por varios factores como la obesidad, la vida sedentaria, que facilitan la aparición de esta enfermedad. Mediante el presente proyecto trabajaremos con los datos de experimentación clínica de pacientes con diabetes de tipo 1, enfermedad autoinmune en la que son destruidas las células beta del páncreas (productoras de insulina) resultando necesaria la administración de insulina exógena. Dicho esto, el paciente con diabetes tipo 1 deberá seguir un tratamiento con insulina administrada por la vía subcutánea, adaptado a sus necesidades metabólicas y a sus hábitos de vida. Para abordar esta situación de regulación del control metabólico del enfermo, mediante una terapia de insulina, no serviremos del proyecto “Páncreas Endocrino Artificial” (PEA), el cual consta de una bomba de infusión de insulina, un sensor continuo de glucosa, y un algoritmo de control en lazo cerrado. El objetivo principal del PEA es aportar al paciente precisión, eficacia y seguridad en cuanto a la normalización del control glucémico y reducción del riesgo de hipoglucemias. El PEA se instala mediante vía subcutánea, por lo que, el retardo introducido por la acción de la insulina, el retardo de la medida de glucosa, así como los errores introducidos por los sensores continuos de glucosa cuando, se descalibran dificultando el empleo de un algoritmo de control. Llegados a este punto debemos modelar la glucosa del paciente mediante sistemas predictivos. Un modelo, es todo aquel elemento que nos permita predecir el comportamiento de un sistema mediante la introducción de variables de entrada. De este modo lo que conseguimos, es una predicción de los estados futuros en los que se puede encontrar la glucosa del paciente, sirviéndonos de variables de entrada de insulina, ingesta y glucosa ya conocidas, por ser las sucedidas con anterioridad en el tiempo. Cuando empleamos el predictor de glucosa, utilizando parámetros obtenidos en tiempo real, el controlador es capaz de indicar el nivel futuro de la glucosa para la toma de decisones del controlador CL. Los predictores que se están empleando actualmente en el PEA no están funcionando correctamente por la cantidad de información y variables que debe de manejar. Data Mining, también referenciado como Descubrimiento del Conocimiento en Bases de Datos (Knowledge Discovery in Databases o KDD), ha sido definida como el proceso de extracción no trivial de información implícita, previamente desconocida y potencialmente útil. Todo ello, sirviéndonos las siguientes fases del proceso de extracción del conocimiento: selección de datos, pre-procesado, transformación, minería de datos, interpretación de los resultados, evaluación y obtención del conocimiento. Con todo este proceso buscamos generar un único modelo insulina glucosa que se ajuste de forma individual a cada paciente y sea capaz, al mismo tiempo, de predecir los estados futuros glucosa con cálculos en tiempo real, a través de unos parámetros introducidos. Este trabajo busca extraer la información contenida en una base de datos de pacientes diabéticos tipo 1 obtenidos a partir de la experimentación clínica. Para ello emplearemos técnicas de Data Mining. Para la consecución del objetivo implícito a este proyecto hemos procedido a implementar una interfaz gráfica que nos guía a través del proceso del KDD (con información gráfica y estadística) de cada punto del proceso. En lo que respecta a la parte de la minería de datos, nos hemos servido de la denominada herramienta de WEKA, en la que a través de Java controlamos todas sus funciones, para implementarlas por medio del programa creado. Otorgando finalmente, una mayor potencialidad al proyecto con la posibilidad de implementar el servicio de los dispositivos Android por la potencial capacidad de portar el código. Mediante estos dispositivos y lo expuesto en el proyecto se podrían implementar o incluso crear nuevas aplicaciones novedosas y muy útiles para este campo. Como conclusión del proyecto, y tras un exhaustivo análisis de los resultados obtenidos, podemos apreciar como logramos obtener el modelo insulina-glucosa de cada paciente. ABSTRACT. The diabetes mellitus is a metabolic disorder, characterized by the low or none insulin production (a hormone produced by the pancreas), as a result of the malfunctioning of the endocrine pancreas part or by an increasing resistance of the organism to this hormone. This implies that, after the digestive process, the food we consume is transformed into smaller chemical compounds, through the exocrine tissues. The absence or limited effectiveness of this polypeptide hormone, does not allow to metabolize the ingested carbohydrates provoking two consequences: Increase of the glucose concentration in blood, as the cells are unable to metabolize it; fatty acid intake through the liver, releasing ketone bodies to provide energy to the cells. This situation exposes the chronic patient to high blood glucose levels, named hyperglycemia, which may cause in the medium or long term multiple medical problems: ophthalmological, renal, cardiovascular, cerebrum-vascular, neurological … The diabetes represents a great public health problem and is the most common disease in the developed countries, by several factors such as the obesity or sedentary life, which facilitate the appearance of this disease. Through this project we will work with clinical experimentation data of patients with diabetes of type 1, autoimmune disease in which beta cells of the pancreas (producers of insulin) are destroyed resulting necessary the exogenous insulin administration. That said, the patient with diabetes type 1 will have to follow a treatment with insulin, administered by the subcutaneous route, adapted to his metabolic needs and to his life habits. To deal with this situation of metabolic control regulation of the patient, through an insulin therapy, we shall be using the “Endocrine Artificial Pancreas " (PEA), which consists of a bomb of insulin infusion, a constant glucose sensor, and a control algorithm in closed bow. The principal aim of the PEA is providing the patient precision, efficiency and safety regarding the normalization of the glycemic control and hypoglycemia risk reduction". The PEA establishes through subcutaneous route, consequently, the delay introduced by the insulin action, the delay of the glucose measure, as well as the mistakes introduced by the constant glucose sensors when, decalibrate, impede the employment of an algorithm of control. At this stage we must shape the patient glucose levels through predictive systems. A model is all that element or set of elements which will allow us to predict the behavior of a system by introducing input variables. Thus what we obtain, is a prediction of the future stages in which it is possible to find the patient glucose level, being served of input insulin, ingestion and glucose variables already known, for being the ones happened previously in the time. When we use the glucose predictor, using obtained real time parameters, the controller is capable of indicating the future level of the glucose for the decision capture CL controller. The predictors that are being used nowadays in the PEA are not working correctly for the amount of information and variables that it need to handle. Data Mining, also indexed as Knowledge Discovery in Databases or KDD, has been defined as the not trivial extraction process of implicit information, previously unknown and potentially useful. All this, using the following phases of the knowledge extraction process: selection of information, pre- processing, transformation, data mining, results interpretation, evaluation and knowledge acquisition. With all this process we seek to generate the unique insulin glucose model that adjusts individually and in a personalized way for each patient form and being capable, at the same time, of predicting the future conditions with real time calculations, across few input parameters. This project of end of grade seeks to extract the information contained in a database of type 1 diabetics patients, obtained from clinical experimentation. For it, we will use technologies of Data Mining. For the attainment of the aim implicit to this project we have proceeded to implement a graphical interface that will guide us across the process of the KDD (with graphical and statistical information) of every point of the process. Regarding the data mining part, we have been served by a tool called WEKA's tool called, in which across Java, we control all of its functions to implement them by means of the created program. Finally granting a higher potential to the project with the possibility of implementing the service for Android devices, porting the code. Through these devices and what has been exposed in the project they might help or even create new and very useful applications for this field. As a conclusion of the project, and after an exhaustive analysis of the obtained results, we can show how we achieve to obtain the insulin–glucose model for each patient.