Large scale multiphysics modeling of neurites

Situado en el límite entre Ingeniería, Informática y Biología, la mecánica computacional de las neuronas aparece como un nuevo campo interdisciplinar que potencialmente puede ser capaz de abordar problemas clínicos desde una perspectiva diferente. Este campo es multiescala por naturaleza, yendo desde la nanoescala (como, por ejemplo, los dímeros de tubulina) a la macroescala (como, por ejemplo, el tejido cerebral), y tiene como objetivo abordar problemas que son complejos, y algunas veces imposibles, de estudiar con medios experimentales. La modelización computacional ha sido ampliamente empleada en aplicaciones Neurocientíficas tan diversas como el crecimiento neuronal o la propagación de los potenciales de acción compuestos. Sin embargo, en la mayoría de los enfoques de modelización hechos hasta ahora, la interacción entre la célula y el medio/estímulo que la rodea ha sido muy poco explorada. A pesar de la tremenda importancia de esa relación en algunos desafíos médicos—como, por ejemplo, lesiones traumáticas en el cerebro, cáncer, la enfermedad del Alzheimer—un puente que relacione las propiedades electrofisiológicas-químicas y mecánicas desde la escala molecular al nivel celular todavía no existe. Con ese objetivo, esta investigación propone un marco computacional multiescala particularizado para dos escenarios respresentativos: el crecimiento del axón y el acomplamiento electrofisiológicomecánico de las neuritas. En el primer caso, se explora la relación entre los constituyentes moleculares del axón durante su crecimiento y sus propiedades mecánicas resultantes, mientras que en el último, un estímulo mecánico provoca deficiencias funcionales a nivel celular como consecuencia de sus alteraciones electrofisiológicas-químicas. La modelización computacional empleada en este trabajo es el método de las diferencias finitas, y es implementada en un nuevo programa llamado Neurite. Aunque el método de los elementos finitos es también explorado en parte de esta investigación, el método de las diferencias finitas tiene la flexibilidad y versatilidad necesaria para implementar mode los biológicos, así como la simplicidad matemática para extenderlos a simulaciones a gran escala con un coste computacional bajo. Centrándose primero en el efecto de las propiedades electrofisiológicas-químicas sobre las propiedades mecánicas, una versión adaptada de Neurite es desarrollada para simular la polimerización de los microtúbulos en el crecimiento del axón y proporcionar las propiedades mecánicas como función de la ocupación de los microtúbulos. Después de calibrar el modelo de crecimiento del axón frente a resultados experimentales disponibles en la literatura, las características mecánicas pueden ser evaluadas durante la simulación. Las propiedades mecánicas del axón muestran variaciones dramáticas en la punta de éste, donde el cono de crecimiento soporta las señales químicas y mecánicas. Bansándose en el conocimiento ganado con el modelo de diferencias finitas, y con el objetivo de ir de 1D a 3D, este esquema preliminar pero de una naturaleza innovadora allana el camino a futuros estudios con el método de los elementos finitos. Centrándose finalmente en el efecto de las propiedades mecánicas sobre las propiedades electrofisiológicas- químicas, Neurite es empleado para relacionar las cargas mecánicas macroscópicas con las deformaciones y velocidades de deformación a escala microscópica, y simular la propagación de la señal eléctrica en las neuritas bajo carga mecánica. Las simulaciones fueron calibradas con resultados experimentales publicados en la literatura, proporcionando, por tanto, un modelo capaz de predecir las alteraciones de las funciones electrofisiológicas neuronales bajo cargas externas dañinas, y uniendo lesiones mecánicas con las correspondientes deficiencias funcionales. Para abordar simulaciones a gran escala, aunque otras arquitecturas avanzadas basadas en muchos núcleos integrados (MICs) fueron consideradas, los solvers explícito e implícito se implementaron en unidades de procesamiento central (CPU) y unidades de procesamiento gráfico (GPUs). Estudios de escalabilidad fueron llevados acabo para ambas implementaciones mostrando resultados prometedores para casos de simulaciones extremadamente grandes con GPUs. Esta tesis abre la vía para futuros modelos mecánicos con el objetivo de unir las propiedades electrofisiológicas-químicas con las propiedades mecánicas. El objetivo general es mejorar el conocimiento de las comunidades médicas y de bioingeniería sobre la mecánica de las neuronas y las deficiencias funcionales que aparecen de los daños producidos por traumatismos mecánicos, como lesiones traumáticas en el cerebro, o enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad del Alzheimer. ABSTRACT Sitting at the interface between Engineering, Computer Science and Biology, Computational Neuron Mechanics appears as a new interdisciplinary field potentially able to tackle clinical problems from a new perspective. This field is multiscale by nature, ranging from the nanoscale (e.g., tubulin dimers) to the macroscale (e.g., brain tissue), and aims at tackling problems that are complex, and sometime impossible, to study through experimental means. Computational modeling has been widely used in different Neuroscience applications as diverse as neuronal growth or compound action potential propagation. However, in the majority of the modeling approaches done in this field to date, the interactions between the cell and its surrounding media/stimulus have been rarely explored. Despite of the tremendous importance of such relationship in several medical challenges—e.g., traumatic brain injury (TBI), cancer, Alzheimer’s disease (AD)—a bridge between electrophysiological-chemical and mechanical properties of neurons from the molecular scale to the cell level is still lacking. To this end, this research proposes a multiscale computational framework particularized for two representative scenarios: axon growth and electrophysiological-mechanical coupling of neurites. In the former case, the relation between the molecular constituents of the axon during its growth and its resulting mechanical properties is explored, whereas in the latter, a mechanical stimulus provokes functional deficits at cell level as a consequence of its electrophysiological-chemical alterations. The computational modeling approach chosen in this work is the finite difference method (FDM), and was implemented in a new program called Neurite. Although the finite element method (FEM) is also explored as part of this research, the FDM provides the necessary flexibility and versatility to implement biological models, as well as the mathematical simplicity to extend them to large scale simulations with a low computational cost. Focusing first on the effect of electrophysiological-chemical properties on the mechanical proper ties, an adaptation of Neurite was developed to simulate microtubule polymerization in axonal growth and provide the axon mechanical properties as a function of microtubule occupancy. After calibrating the axon growth model against experimental results available in the literature, the mechanical characteristics can be tracked during the simulation. The axon mechanical properties show dramatic variations at the tip of the axon, where the growth cone supports the chemical and mechanical signaling. Based on the knowledge gained from the FDM scheme, and in order to go from 1D to 3D, this preliminary yet novel scheme paves the road for future studies with FEM. Focusing then on the effect of mechanical properties on the electrophysiological-chemical properties, Neurite was used to relate macroscopic mechanical loading to microscopic strains and strain rates, and simulate the electrical signal propagation along neurites under mechanical loading. The simulations were calibrated against experimental results published in the literature, thus providing a model able to predict the alteration of neuronal electrophysiological function under external damaging load, and linking mechanical injuries to subsequent acute functional deficits. To undertake large scale simulations, although other state-of-the-art architectures based on many integrated cores (MICs) were considered, the explicit and implicit solvers were implemented for central processing units (CPUs) and graphics processing units (GPUs). Scalability studies were done for both implementations showing promising results for extremely large scale simulations with GPUs. This thesis opens the avenue for future mechanical modeling approaches aimed at linking electrophysiological- chemical properties to mechanical properties. Its overarching goal is to enhance the bioengineering and medical communities knowledge on neuronal mechanics and functional deficits arising from damages produced by direct mechanical insults, such as TBI, or neurodegenerative evolving illness, such as AD.

Contribución a la mejora de la expresión gráfica de las cartas aeronáuticas

Según la Organización de Aviación Civil Internacional (OACI), las cartas aeronáuticas son un medio adecuado para el suministro de información aeronáutica de manera manejable, condensada y coordinada. Sobre esta cartografía temática los editores autorizados sintetizan datos específicos relacionados con la orientación espacial y la salvaguarda de la seguridad del vuelo. En consecuencia, se postulan como un recurso de referencia básico para la planificación, el control de tránsito aéreo y la propia navegación aérea. Mediante una indagación inicial, en la cual participaron más de 250 pilotos españoles de aviación civil, se revelaron múltiples ineficiencias en el sistema de comunicación gráfica de las cartas aeronáuticas. Su constatación nos lleva a plantear, como punto de partida, que las innovaciones metodológicas que puedan ser alcanzadas, en lo referente a la expresión gráfica de los modelos cartográficos para la navegación aérea, tendrán plena actualidad y recorrido en el contexto conceptual, tecnológico y científico de la información aeronáutica. En consecuencia, se plantea la necesidad de proponer estrategias o pautas de simbolización basadas en el estudio de la interferencia entre conjuntos de símbolos agrupados en distintos ámbitos o niveles de significado o realidad. El fin último es conseguir, en el caso de las cartas aeronáuticas complejas, una carga visual adecuada y ponderada que facilite y mejore la percepción e interpretación durante las labores de vuelo visual. Este propósito se ha materializado en el diseño de una serie de prototipos que tratan así de mejorar la comunicabilidad de las cartas aeronáuticas complejas, en términos de comprensión y legibilidad del mensaje portado. Para alcanzar este objetivo, la metodología propuesta ha sido dividida en tareas sucesivas: (a) caracterizar la utilización práctica de la información geo-aeronáutica, (b) concretar un conjunto limitado de cartas estereotipadas, (c) diseñar y aplicar una metodología para el análisis de la eficiencia comunicacional, (d) determinar la influencia perceptual provocada por la combinación de variables visuales en la representación y, finalmente, (e) el diseño y evaluación de un prototipo de mejora. Una vez analizado un conjunto de Cartas de Aproximación Visual (VAC) vigentes de ediciones características de distintas regiones y continentes, se ha constatado que la observancia de los distintos principios relativos a factores humanos es manifiestamente mejorable. Adicionalmente existe una llamativa diversidad al respecto entre las series de los distintos Servicios de Información Aeronáutica (AIS) autorizados; este hecho se ha sistematizado mediante una escala de grados, permitiendo así calcular la intensidad de cambio o diferencia existente en cada uno de los símbolos analizados con respecto a la especificación simbólica recomendada de OACI. A partir de la sistematización anterior, se ha alcanzado un estereotipado de tendencias de simbolización, permitiendo así elaborar una serie de modelos de representación cartográfica estereotipo. Aplicando algoritmos de saliencia, se han calculado las capacidades de prominencia visual y de atención temprana de cada uno de ellos. A su vez, mediante técnicas de seguimiento ocular, se han cotejado las cualidades comunicativas calculadas de forma teórica con las medidas en una actividad de lectura e interpretación, en la que participaron pilotos militares y profesionales de la información geográfica. Los resultados obtenidos permiten afirmar que es factible predecir de forma básica las capacidades de atención temprana de los objetos gráficos que componen una carta aeronáutica, posibilitando dirigir de forma planificada la atención visual del lector hacia determinados elementos y símbolos, según el propósito que tenga cada carta en particular. Adicionalmente se ha constatado que una adecuación en términos de contraste relacional y combinatoria de variables visuales mejora la eficiencia de los recorridos visuales, optimiza la duración de las fijaciones oculares y, como resultado, se reduce el tiempo de adquisición de la información en la lectura de las cartas aeronáuticas. En consecuencia, tomando en consideración los requerimientos de factores humanos como parámetros de calidad para que el lenguaje gráfico alcance una comunicabilidad adecuada, podemos afirmar que puede mejorarse la eficiencia comunicacional de las cartas aeronáuticas, en términos de velocidad, claridad y cantidad de información que se puede ser percibida y procesada con respecto al desempeño humano óptimo.