EPIC (Entorno de P��ncreas Artificial con Interfaz Cl��nica)

La Diabetes Mellitus se define como el trastorno del metabolismo de los carbohidratos, resultante de una producci��n insuficiente o nula de insulina en las c��lulas beta del p��ncreas, o la manifestaci��n de una sensibilidad reducida a la insulina por parte del sistema metab��lico. La diabetes tipo 1 se caracteriza por la nula producci��n de insulina por la destrucci��n de las c��lulas beta del p��ncreas. Si no hay insulina en el torrente sangu��neo, la glucosa no puede ser absorbida por las c��lulas, produci��ndose un estado de hiperglucemia en el paciente, que a medio y largo plazo si no es tratado puede ocasionar severas enfermedades, conocidos como s��ndromes de la diabetes. La diabetes tipo 1 es una enfermedad incurable pero controlable. La terapia para esta enfermedad consiste en la aplicaci��n ex��gena de insulina con el objetivo de mantener el nivel de glucosa en sangre dentro de los l��mites normales. Dentro de las m��ltiples formas de aplicaci��n de la insulina, en este proyecto se usar�� una bomba de infusi��n, que unida a un sensor subcut��neo de glucosa permitir�� crear un lazo de control aut��nomo que regule la cantidad optima de insulina aplicada en cada momento. Cuando el algoritmo de control se utiliza en un sistema digital, junto con el sensor subcut��neo y bomba de infusi��n subcut��nea, se conoce como p��ncreas artificial endocrino (PAE) de uso ambulatorio, hoy d��a todav��a en fase de investigaci��n. Estos algoritmos de control metab��lico deben de ser evaluados en simulaci��n para asegurar la integridad f��sica de los pacientes, por lo que es necesario dise��ar un sistema de simulaci��n mediante el cual asegure la fiabilidad del PAE. Este sistema de simulaci��n conecta los algoritmos con modelos metab��licos matem��ticos para obtener una visi��n previa de su funcionamiento. En este escenario se dise���� DIABSIM, una herramienta desarrollada en LabViewTM, que posteriormente se traslad�� a MATLABTM, y basada en el modelo matem��tico compartimental propuesto por Hovorka, con la que poder simular y evaluar distintos tipos de terapias y reguladores en lazo cerrado. Para comprobar que estas terapias y reguladores funcionan, una vez simulados y evaluados, se tiene que pasar a la experimentaci��n real a trav��s de un protocolo de ensayo cl��nico real, como paso previo al PEA ambulatorio. Para poder gestionar este protocolo de ensayo cl��nico real para la verificaci��n de los algoritmos de control, se cre�� una interfaz de usuario a trav��s de una serie de funciones de simulaci��n y evaluaci��n de terapias con insulina realizadas con MATLABTM (GUI: Graphics User Interface), conocido como Entorno de P��ncreas artificial con Interfaz Cl��nica (EPIC). EPIC ha sido ya utilizada en 10 ensayos cl��nicos de los que se han ido proponiendo posibles mejoras, ampliaciones y/o cambios. Este proyecto propone una versi��n mejorada de la interfaz de usuario EPIC propuesta en un proyecto anterior para gestionar un protocolo de ensayo cl��nico real para la verificaci��n de algoritmos de control en un ambiente hospitalario muy controlado, adem��s de estudiar la viabilidad de conectar el GUI con SimulinkTM (entorno gr��fico de Matlab de simulaci��n de sistemas) para su conexi��n con un nuevo simulador de pacientes aprobado por la JDRF (Juvenil Diabetes Research Foundation). SUMMARY The diabetes mellitus is a metabolic disorder of carbohydrates, as result of an insufficient or null production of insulin in the beta cellules of pancreas, or the manifestation of a reduced sensibility to the insulin from the metabolic system. The type 1 diabetes is characterized for a null production of insulin due to destruction of the beta cellules. Without insulin in the bloodstream, glucose can���t be absorbed by the cellules, producing a hyperglycemia state in the patient and if pass a medium or long time and is not treated can cause severe disease like diabetes syndrome. The type 1 diabetes is an incurable disease but controllable one. The therapy for this disease consists on the exogenous insulin administration with the objective to maintain the glucose level in blood within the normal limits. For the insulin administration, in this project is used an infusion pump, that permit with a subcutaneous glucose sensor, create an autonomous control loop that regulate the optimal insulin amount apply in each moment. When the control algorithm is used in a digital system, with the subcutaneous senor and infusion subcutaneous pump, is named as ���Artificial Endocrine Pancreas��� for ambulatory use, currently under investigate. These metabolic control algorithms should be evaluates in simulation for assure patients��� physical integrity, for this reason is necessary to design a simulation system that assure the reliability of PAE. This simulation system connects algorithms with metabolic mathematics models for get a previous vision of its performance. In this scenario was created DIABSIMTM, a tool developed in LabView, that later was converted to MATLABTM, and based in the compartmental mathematic model proposed by Hovorka that could simulate and evaluate several different types of therapy and regulators in closed loop. To check the performance of these therapies and regulators, when have been simulated and evaluated, will be necessary to pass to real experimentation through a protocol of real clinical test like previous step to ambulatory PEA. To manage this protocol was created an user interface through the simulation and evaluation functions od therapies with insulin realized with MATLABTM (GUI: Graphics User Interface), known as ���Entorno de P��ncreas artificial con Interfaz Cl��nica��� (EPIC).EPIC have been used in 10 clinical tests which have been proposed improvements, adds and changes. This project proposes a best version of user interface EPIC proposed in another project for manage a real test clinical protocol for checking control algorithms in a controlled hospital environment and besides studying viability to connect the GUI with SimulinkTM (Matlab graphical environment in systems simulation) for its connection with a new patients simulator approved for the JDRF (Juvenil Diabetes Research Foundation).

P��ncreas artificial basado en un controlador Smith param��trico

La diabetes mellitus es una enfermedad que se caracteriza por la nula o insuficiente producci��n de insulina, o la resistencia del organismo a la misma. La insulina es una hormona que ayuda a que la glucosa llegue a los tejidos perif��ricos y al sistema nervioso para suministrar energ��a. Actualmente existen dos tipos de terapias aplicada en tejido subcut��neo: mediante inyecci��n m��ltiple realizada con plumas, y la otra es mediante infusi��n continua de insulina por bomba (CSII). El mayor problema de esta terapia son los retardos por la absorci��n, tanto de los carbohidratos como de la insulina, y los retardos introducidos por el sensor subcut��neo de glucosa que mide la glucosa del l��quido intersticial, lo deseable es controlar la glucosa en sangre. Para intentar independizar al paciente de su enfermedad se est�� trabajando en el desarrollo del p��ncreas endocrino artificial (PEA) que dotar��a al paciente de una bomba de insulina, un sensor de glucosa y un controlador, el cual se encargar��a de la toma de decisiones de las infusiones de insulina. Este proyecto persigue el dise��o de un regulador en modo de funcionamiento en CL, con el objetivo de conseguir una regulaci��n ��ptima del nivel de glucosa en sangre. El dise��o de dicho regulador va a ser acometido utilizando la teor��a del control por modelo interno (IMC). Esta teor��a se basa en la idea de que es necesario realimentar la respuesta de un modelo aproximado del proceso que se quiere controlar. La salida del modelo, comparada con la del proceso real nos da la incertidumbre del modelo de la planta, frente a la planta real. Dado que seg��n la teor��a del modelo interno, estas diferencias se dan en las altas frecuencias, la teor��a IMC propone un filtro paso bajo como regulador en serie con la inversa del modelo de la planta para conseguir el comportamiento deseado. Adem��s se pretende implementar un Predictor Smith para minimizar los efectos del retardo de la medida del sensor. En el proyecto para conseguir la viabilidad del PEA se ha adaptado el controlador IMC cl��sico utilizando las ganancias est��ticas de un modelo de glucosa, a partir de la ruta subcut��nea de infusi��n y la v��a subcut��nea de medida. El modo de funcionamiento del controlador en SCL mejora el rango de normoglucemia, necesitando la intervenci��n del paciente indicando anticipadamente el momento de las ingestas al controlador. El uso de un control SCL con el Predictor de Smith mejora los resultados pues se a��ade al controlador una variable sobre las ingestas con la participaci��n del paciente. ABSTRACT. Diabetes mellitus is a group of metabolic diseases in which a person has high blood sugar, due to the body does not produce enough insulin, or because cells do not respond to the insulin produced. The insulin is a hormone that helps the glucose to reach to outlying tissues and the nervous system to supply energy. There are currently two types of therapies applied in subcutaneous tissue: the first one consists in using the intensive therapy with an insulin pen, and the other one is by continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). The biggest problems of this therapy are the delays caused by the absorption of carbohydrates and insulin, and the delays introduced by the subcutaneous glucose sensor that measures glucose from interstitial fluid, it is suitable to control glucose blood. To try to improve these patients quality of life, work is being done on the development of an artificial endocrine pancreas (PEA) consisting of a subcutaneous insulin pump, a subcutaneous glucose sensor and an algorithm of glucose control, which would calculate the bolus that the pump would infuse to patient. This project aims to design a controller for closed-loop therapy, with the objective of obtain an optimal regulation of blood glucose level. The design of this controller will be formed using the theory of internal model control (IMC). This theory is based on the uncertainties given by a model to feedback the system control. Output model, in comparison with the actual process gives the uncertainty of the plant model, compared to the real plant. Since the theory of the internal model, these differences occur at high frequencies, the theory proposes IMC as a low pass filter regulator in series with the inverse model of the plant to get the required behavior. In addition, it will implement a Smith Predictor to minimize the effects of the delay measurement sensor. The project for the viability of PEA has adapted the classic IMC controller using the gains static of glucose model from the subcutaneous infusion and subcutaneous measuring. In simulation the SemiClosed-Loop controller get on the normoglycemia range, requiring patient intervention announce the bolus priming connected to intakes. Using an SCL control with the Smith Predictor improves the outcome because a variable about intakes is added to the controller through patient intervention.

Predictor param��trico de glucosa subcut��nea

La diabetes mellitus es una enfermedad que se caracteriza por la nula o insuficiente producci��n de insulina, o la resistencia del organismo a la misma. La insulina es una hormona que ayuda a que la glucosa (por ejemplo la obtenida a partir de los alimentos ingeridos) llegue a los tejidos perif��ricos y al sistema nervioso para suministrar energ��a. Hoy en d��a la tecnolog��a actual permite abordar el desarrollo del llamado ���p��ncreas endocrino artificial���, que consta de un sensor continuo de glucosa subcut��nea, una bomba de infusi��n subcut��nea de insulina y un algoritmo de control en lazo cerrado que calcule la dosis de insulina requerida por el paciente en cada momento, seg��n la medida de glucosa obtenida por el sensor y seg��n unos objetivos. El mayor problema que presentan los sistemas de control en lazo cerrado son los retardos, el sensor de glucosa subcut��nea mide la glucosa del l��quido intersticial, que representa la que hubo en la sangre un tiempo atr��s, por tanto, un cambio en los niveles de glucosa en la sangre, debidos por ejemplo, a una ingesta, tardar��a un tiempo en ser detectado por el sensor. Adem��s, una dosis de insulina suministrada al paciente, tarda un tiempo aproximado de 20-30 minutos para la llegar a la sangre. Para evitar trabajar en la medida que sea posible con estos retardos, se intenta predecir cu��l ser�� el nivel de glucosa en un futuro pr��ximo, para ello se utilizara un predictor de glucosa subcut��nea, con la informaci��n disponible de glucosa e insulina. El objetivo del proyecto es dise��ar una metodolog��a para estimar el valor futuro de los niveles de glucosa obtenida a partir de un sensor subcut��neo, basada en la identificaci��n recursiva del sistema glucorregulatorio a trav��s de modelos lineales y determinando un horizonte de predicci��n ��ptimo de trabajo y analizando la influencia de la insulina en los resultados de la predicci��n. Se ha implementado un predictor param��trico basado en un modelo autorregresivo ARX que predice con mejor precisi��n y con menor RMSE que un predictor ZOH a un horizonte de predicci��n de treinta minutos. Utilizar informaci��n relativa a la insulina no tiene efecto en la predicci��n. El preprocesado, postprocesado y el tratamiento de la estabilidad tienen un efecto muy beneficioso en la predicci��n. Diabetes mellitusis a group of metabolic diseases in which a person has high blood sugar, either because the body does not produce enough insulin, or because cells do not respond to the insulin produced. The insulin is a hormone that helps the glucose to reach to outlying tissues and the nervous system to supply energy. Nowadays, the actual technology allows raising the development of the ���artificial endocrine pancreas���. It involves a continuous glucose sensor, an insulin bump, and a full closed loop algorithm that calculate the insulin units required by patient at any time, according to the glucose measure obtained by the sensor and any target. The main problem of the full closed loop systems is the delays, the glucose sensor measures the glucose in the interstitial fluid that represents the glucose was in the blood some time ago. Because of this, a change in the glucose in blood would take some time to be detected by the sensor. In addition, insulin units administered by a patient take about 20-30 minutes to reach the blood stream. In order to avoid this effect, it will try to predict the glucose level in the near future. To do that, a subcutaneous glucose predictor is used to predict the future glucose with the information about insulin and glucose. The goal of the proyect is to design a method in order to estimate the future valor of glucose obtained by a subcutaneous sensor. It is based on the recursive identification of the regulatory system through the linear models, determining optimal prediction horizon and analyzing the influence of insuline on the prediction results. A parametric predictor based in ARX autoregressive model predicts with better precision and with lesser RMSE than ZOH predictor in a thirty minutes prediction horizon. Using the relative insulin information has no effect in the prediction. The preprocessing, the postprocessing and the stability treatment have many advantages in the prediction.

Bases fisiol��gicas de los programas de entrenamiento para diab��ticos.

La actividad f��sica es uno de los tratamientos m��s adecuados para poder controlar la glucemia en personas con diabetes. Este trabajo va dirigido a la investigaci��n del efecto que causan las diferentes actividades f��sicas, dependiendo de su intensidad y duraci��n, sobre el organismo. Primero se estudiar�� muy a fondo el p��ncreas, junto con las hormonas m��s importantes de la regulaci��n de la glucemia, la insulina y el glucag��n. Con mayor concreci��n en las acciones biol��gicas de la insulina y el mecanismo de control o regulaci��n de la secreci��n de insulina. Posteriormente se estudiar��, como aquellas personas que no segregan insulina y se le administra esta hormona regulan su metabolismo. Y por consiguiente, se ver�� los efectos de la actividad f��sica en diab��ticos, tanto generales como espec��ficos, a largo y a corto plazo y algunos m��s espec��ficos en diab��ticos Tipo 2. A continuaci��n, se observar�� la interrelaci��n existente entre la actividad f��sica y el funcionamiento del p��ncreas de los diab��ticos y se ver��n las diferencias entre la realizaci��n de ejercicios aer��bicos y de fuerza para estos. Para finalizar, se dar��n ciertas pautas para la realizaci��n de ejercicio f��sico tanto en diab��ticos tipo I, como en diab��ticos tipo 2, y se expondr��n unas ��ltimas conclusiones finales sobre todo el trabajo.

Sistema de control borroso en lazo cerrado para terapias con insulina en diabetes tipo I

La diabetes mellitus es un trastorno del metabolismo de los carbohidratos producido por la insuficiente o nula producci��n de insulina o la reducida sensibilidad a esta hormona. Es una enfermedad cr��nica con una mayor prevalencia en los pa��ses desarrollados debido principalmente a la obesidad, la vida sedentaria y disfunciones en el sistema endocrino relacionado con el p��ncreas. La diabetes Tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que son destruidas las c��lulas beta del p��ncreas, que producen la insulina, y es necesaria la administraci��n de insulina ex��gena. Un enfermo de diabetes Tipo 1 debe seguir una terapia con insulina administrada por la v��a subcut��nea que debe estar adaptada a sus necesidades metab��licas y a sus h��bitos de vida, esta terapia intenta imitar el perfil insul��nico de un p��ncreas no patol��gico. La tecnolog��a actual permite abordar el desarrollo del denominado ���p��ncreas endocrino artificial���, que aportar��a precisi��n, eficacia y seguridad para los pacientes, en cuanto a la normalizaci��n del control gluc��mico y reducci��n del riesgo de hipoglucemias. Permitir��a que el paciente no estuviera tan pendiente de su enfermedad. El p��ncreas artificial consta de un sensor continuo de glucosa, una bomba de infusi��n de insulina y un algoritmo de control, que calcula la insulina a infusionar usando la glucosa como informaci��n principal. Este trabajo presenta un m��todo de control en lazo semi-cerrado mediante un sistema borroso experto basado en reglas. La regulaci��n borrosa se fundamenta en la ambig��edad del lenguaje del ser humano. Esta incertidumbre sirve para la formaci��n de una serie de reglas que representan el pensamiento humano, pero a la vez es el sistema que controla un proceso, en este caso el sistema glucorregulatorio. Este proyecto est�� enfocado en el dise��o de un controlador borroso que haciendo uso de variables como la glucosa, insulina y dieta, sea capaz de restaurar la funci��n endocrina del p��ncreas de forma tecnol��gica. La validaci��n del algoritmo se ha realizado principalmente mediante experimentos en simulaci��n utilizando una poblaci��n de pacientes sint��ticos, evaluando los resultados con estad��sticos de primer orden y algunos m��s espec��ficos como el ��ndice de riesgo de Kovatchev, para despu��s comparar estos resultados con los obtenidos por otros m��todos de control anteriores. Los resultados demuestran que el control borroso (FBPC) mejora el control gluc��mico con respecto a un sistema predictivo experto basado en reglas booleanas (pBRES). El FBPC consigue reducir siempre la glucosa m��xima y aumentar la m��nima respecto del pBRES pero es en terapias desajustadas, donde el FBPC es especialmente robusto, hace descender la glucosa m��xima 8,64 mg/dl, el uso de insulina es 3,92 UI menor, aumenta la glucosa m��nima 3,32 mg/dl y lleva al rango de glucosa 80 ��� 110 mg/dl 15,33 muestras m��s. Por lo tanto se puede concluir que el FBPC realiza un mejor control gluc��mico que el controlador pBRES haci��ndole especialmente efectivo, robusto y seguro en condiciones de desajustes de terapia basal y con gran capacidad de mejora futura. SUMMARY The diabetes mellitus is a metabolic disorder caused by a poor or null insulin secretion or a reduced sensibility to insulin. Diabetes is a chronic disease with a higher prevalence in the industrialized countries, mainly due to obesity, the sedentary life and endocrine disfunctions connected with the pancreas. Type 1 diabetes is a self-immune disease where the beta cells of the pancreas, which are the responsible of secreting insulin, are damaged. Hence, it is necessary an exogenous delivery of insulin. The Type 1 diabetic patient has to follow a therapy with subcutaneous insulin administration which should be adjusted to his/her metabolic needs and life style. This therapy tries to mimic the insulin profile of a non-pathological pancreas. Current technology lets the development of the so-called endocrine artificial pancreas that would provide accuracy, efficiency and safety to patients, in regards to the glycemic control normalization and reduction of the risk of hypoglycemic. In addition, it would help the patient not to be so concerned about his disease. The artificial pancreas has a continuous glucose sensor, an insulin infusion pump and a control algorithm, that calculates the insulin infusion using the glucose as main information. This project presents a method of control in semi-closed-loop, through an expert fuzzy system based on rules. The fuzzy regulation is based on the human language ambiguity. This uncertainty serves for construction of some rules that represent the human language besides it is the system that controls a process, in this case the glucoregulatory system. This project is focus on the design of a fuzzy controller that, using variables like glucose insulin and diet, will be able to restore the pancreas endocrine function with technology. The algorithm assessment has mainly been done through experiments in simulation using a population of synthetic patients, evaluating the results with first order statistical parameters and some other more specific such as the Kovatchev risk index, to compare later these results with the ones obtained in others previous methods of control. The results demonstrate that the fuzzy control (FBPC) improves the glycemic control connected with a predictive expert system based on Booleans rules (pBRES). The FBPC is always able to reduce the maximum level of glucose and increase the minimum level as compared with pBRES but it is in unadjusted therapies where FBPC is especially strong, it manages to decrease the maximum level of glucose and insulin used by 8,64 mg/dl and 3,92 UI respectively, also increases the value of minimum glucose by 3,32 mg/dl, getting 15,33 samples more inside the 80-110 mg/dl glucose rank. Therefore we can conclude that FBPC achieves a better glycemic control than the controller pBRES doing it especially effective, robust and safe in conditions of mismatch basal therapy and with a great capacity for future improvements.

Automatic physical activity pattern recognition and meal intake modelling in type 1 diabetes for their inclusion in artificial pancreas systems

La diabetes comprende un conjunto de enfermedades metab��licas que se caracterizan por concentraciones de glucosa en sangre anormalmente altas. En el caso de la diabetes tipo 1 (T1D, por sus siglas en ingl��s), esta situaci��n es debida a una ausencia total de secreci��n end��gena de insulina, lo que impide a la mayor��a de tejidos usar la glucosa. En tales circunstancias, se hace necesario el suministro ex��geno de insulina para preservar la vida del paciente; no obstante, siempre con la precauci��n de evitar ca��das agudas de la glucemia por debajo de los niveles recomendados de seguridad. Adem��s de la administraci��n de insulina, las ingestas y la actividad f��sica son factores fundamentales que influyen en la homeostasis de la glucosa. En consecuencia, una gesti��n apropiada de la T1D deber��a incorporar estos dos fen��menos fisiol��gicos, en base a una identificaci��n y un modelado apropiado de los mismos y de sus sorrespondientes efectos en el balance glucosa-insulina. En particular, los sistemas de p��ncreas artificial ���ideados para llevar a cabo un control autom��tico de los niveles de glucemia del paciente��� podr��an beneficiarse de la integraci��n de esta clase de informaci��n. La primera parte de esta tesis doctoral cubre la caracterizaci��n del efecto agudo de la actividad f��sica en los perfiles de glucosa. Con este objetivo se ha llevado a cabo una revisi��n sistem��tica de la literatura y meta-an��lisis que determinen las respuestas ante varias modalidades de ejercicio para pacientes con T1D, abordando esta caracterizaci��n mediante unas magnitudes que cuantifican las tasas de cambio en la glucemia a lo largo del tiempo. Por otro lado, una identificaci��n fiable de los periodos con actividad f��sica es un requisito imprescindible para poder proveer de esa informaci��n a los sistemas de p��ncreas artificial en condiciones libres y ambulatorias. Por esta raz��n, la segunda parte de esta tesis est�� enfocada a la propuesta y evaluaci��n de un sistema autom��tico dise��ado para reconocer periodos de actividad f��sica, clasificando su nivel de intensidad (ligera, moderada o vigorosa); as�� como, en el caso de periodos vigorosos, identificando tambi��n la modalidad de ejercicio (aer��bica, mixta o de fuerza). En este sentido, ambos aspectos tienen una influencia espec��fica en el mecanismo metab��lico que suministra la energ��a para llevar a cabo el ejercicio y, por tanto, en las respuestas gluc��micas en T1D. En este trabajo se aplican varias combinaciones de t��cnicas de aprendizaje m��quina y reconocimiento de patrones sobre la fusi��n multimodal de se��ales de acelerometr��a y ritmo card��aco, las cuales describen tanto aspectos mec��nicos del movimiento como la respuesta fisiol��gica del sistema cardiovascular ante el ejercicio. Despu��s del reconocimiento de patrones se incorpora tambi��n un m��dulo de filtrado temporal para sacar partido a la considerable coherencia temporal presente en los datos, una redundancia que se origina en el hecho de que en la pr��ctica, las tendencias en cuanto a actividad f��sica suelen mantenerse estables a lo largo de cierto tiempo, sin fluctuaciones r��pidas y repetitivas. El tercer bloque de esta tesis doctoral aborda el tema de las ingestas en el ��mbito de la T1D. En concreto, se propone una serie de modelos compartimentales y se eval��an ��stos en funci��n de su capacidad para describir matem��ticamente el efecto remoto de las concetraciones plasm��ticas de insulina ex��gena sobre las tasas de eleiminaci��n de la glucosa atribuible a la ingesta; un aspecto hasta ahora no incorporado en los principales modelos de paciente para T1D existentes en la literatura. Los datos aqu�� utilizados se obtuvieron gracias a un experimento realizado por el Institute of Metabolic Science (Universidad de Cambridge, Reino Unido) con 16 pacientes j��venes. En el experimento, de tipo ���clamp��� con objetivo variable, se replicaron los perfiles individuales de glucosa, seg��n lo observado durante una visita preliminar tras la ingesta de una cena con o bien alta carga gluc��mica, o bien baja. Los seis modelos mecan��sticos evaluados constaban de: a) submodelos de doble compartimento para las masas de trazadores de glucosa, b) un submodelo de ��nico compartimento para reflejar el efecto remoto de la insulina, c) dos tipos de activaci��n de este mismo efecto remoto (bien lineal, bien con un punto de corte), y d) diversas condiciones iniciales. ABSTRACT Diabetes encompasses a series of metabolic diseases characterized by abnormally high blood glucose concentrations. In the case of type 1 diabetes (T1D), this situation is caused by a total absence of endogenous insulin secretion, which impedes the use of glucose by most tissues. In these circumstances, exogenous insulin supplies are necessary to maintain patient���s life; although caution is always needed to avoid acute decays in glycaemia below safe levels. In addition to insulin administrations, meal intakes and physical activity are fundamental factors influencing glucose homoeostasis. Consequently, a successful management of T1D should incorporate these two physiological phenomena, based on an appropriate identification and modelling of these events and their corresponding effect on the glucose-insulin balance. In particular, artificial pancreas systems ���designed to perform an automated control of patient���s glycaemia levels��� may benefit from the integration of this type of information. The first part of this PhD thesis covers the characterization of the acute effect of physical activity on glucose profiles. With this aim, a systematic review of literature and metaanalyses are conduced to determine responses to various exercise modalities in patients with T1D, assessed via rates-of-change magnitudes to quantify temporal variations in glycaemia. On the other hand, a reliable identification of physical activity periods is an essential prerequisite to feed artificial pancreas systems with information concerning exercise in ambulatory, free-living conditions. For this reason, the second part of this thesis focuses on the proposal and evaluation of an automatic system devised to recognize physical activity, classifying its intensity level (light, moderate or vigorous) and for vigorous periods, identifying also its exercise modality (aerobic, mixed or resistance); since both aspects have a distinctive influence on the predominant metabolic pathway involved in fuelling exercise, and therefore, in the glycaemic responses in T1D. Various combinations of machine learning and pattern recognition techniques are applied on the fusion of multi-modal signal sources, namely: accelerometry and heart rate measurements, which describe both mechanical aspects of movement and the physiological response of the cardiovascular system to exercise. An additional temporal filtering module is incorporated after recognition in order to exploit the considerable temporal coherence (i.e. redundancy) present in data, which stems from the fact that in practice, physical activity trends are often maintained stable along time, instead of fluctuating rapid and repeatedly. The third block of this PhD thesis addresses meal intakes in the context of T1D. In particular, a number of compartmental models are proposed and compared in terms of their ability to describe mathematically the remote effect of exogenous plasma insulin concentrations on the disposal rates of meal-attributable glucose, an aspect which had not yet been incorporated to the prevailing T1D patient models in literature. Data were acquired in an experiment conduced at the Institute of Metabolic Science (University of Cambridge, UK) on 16 young patients. A variable-target glucose clamp replicated their individual glucose profiles, observed during a preliminary visit after ingesting either a high glycaemic-load or a low glycaemic-load evening meal. The six mechanistic models under evaluation here comprised: a) two-compartmental submodels for glucose tracer masses, b) a single-compartmental submodel for insulin���s remote effect, c) two types of activations for this remote effect (either linear or with a ���cut-off��� point), and d) diverse forms of initial conditions.

Extracci��n de conocimientos de la diabetes tipo 1 utilizando la metodolog��a de "Data Mining"

La diabetes mellitus es un trastorno en la metabolizaci��n de los carbohidratos, caracterizado por la nula o insuficiente segregaci��n de insulina (hormona producida por el p��ncreas), como resultado del mal funcionamiento de la parte endocrina del p��ncreas, o de una creciente resistencia del organismo a esta hormona. Esto implica, que tras el proceso digestivo, los alimentos que ingerimos se transforman en otros compuestos qu��micos m��s peque��os mediante los tejidos exocrinos. La ausencia o poca efectividad de esta hormona polip��ptida, no permite metabolizar los carbohidratos ingeridos provocando dos consecuencias: Aumento de la concentraci��n de glucosa en sangre, ya que las c��lulas no pueden metabolizarla; consumo de ��cidos grasos mediante el h��gado, liberando cuerpos cet��nicos para aportar la energ��a a las c��lulas. Esta situaci��n expone al enfermo cr��nico, a una concentraci��n de glucosa en sangre muy elevada, denominado hiperglucemia, la cual puede producir a medio o largo m��ltiples problemas m��dicos: oftalmol��gicos, renales, cardiovasculares, cerebrovasculares, neurol��gicos��� La diabetes representa un gran problema de salud p��blica y es la enfermedad m��s com��n en los pa��ses desarrollados por varios factores como la obesidad, la vida sedentaria, que facilitan la aparici��n de esta enfermedad. Mediante el presente proyecto trabajaremos con los datos de experimentaci��n cl��nica de pacientes con diabetes de tipo 1, enfermedad autoinmune en la que son destruidas las c��lulas beta del p��ncreas (productoras de insulina) resultando necesaria la administraci��n de insulina ex��gena. Dicho esto, el paciente con diabetes tipo 1 deber�� seguir un tratamiento con insulina administrada por la v��a subcut��nea, adaptado a sus necesidades metab��licas y a sus h��bitos de vida. Para abordar esta situaci��n de regulaci��n del control metab��lico del enfermo, mediante una terapia de insulina, no serviremos del proyecto ���P��ncreas Endocrino Artificial��� (PEA), el cual consta de una bomba de infusi��n de insulina, un sensor continuo de glucosa, y un algoritmo de control en lazo cerrado. El objetivo principal del PEA es aportar al paciente precisi��n, eficacia y seguridad en cuanto a la normalizaci��n del control gluc��mico y reducci��n del riesgo de hipoglucemias. El PEA se instala mediante v��a subcut��nea, por lo que, el retardo introducido por la acci��n de la insulina, el retardo de la medida de glucosa, as�� como los errores introducidos por los sensores continuos de glucosa cuando, se descalibran dificultando el empleo de un algoritmo de control. Llegados a este punto debemos modelar la glucosa del paciente mediante sistemas predictivos. Un modelo, es todo aquel elemento que nos permita predecir el comportamiento de un sistema mediante la introducci��n de variables de entrada. De este modo lo que conseguimos, es una predicci��n de los estados futuros en los que se puede encontrar la glucosa del paciente, sirvi��ndonos de variables de entrada de insulina, ingesta y glucosa ya conocidas, por ser las sucedidas con anterioridad en el tiempo. Cuando empleamos el predictor de glucosa, utilizando par��metros obtenidos en tiempo real, el controlador es capaz de indicar el nivel futuro de la glucosa para la toma de decisones del controlador CL. Los predictores que se est��n empleando actualmente en el PEA no est��n funcionando correctamente por la cantidad de informaci��n y variables que debe de manejar. Data Mining, tambi��n referenciado como Descubrimiento del Conocimiento en Bases de Datos (Knowledge Discovery in Databases o KDD), ha sido definida como el proceso de extracci��n no trivial de informaci��n impl��cita, previamente desconocida y potencialmente ��til. Todo ello, sirvi��ndonos las siguientes fases del proceso de extracci��n del conocimiento: selecci��n de datos, pre-procesado, transformaci��n, miner��a de datos, interpretaci��n de los resultados, evaluaci��n y obtenci��n del conocimiento. Con todo este proceso buscamos generar un ��nico modelo insulina glucosa que se ajuste de forma individual a cada paciente y sea capaz, al mismo tiempo, de predecir los estados futuros glucosa con c��lculos en tiempo real, a trav��s de unos par��metros introducidos. Este trabajo busca extraer la informaci��n contenida en una base de datos de pacientes diab��ticos tipo 1 obtenidos a partir de la experimentaci��n cl��nica. Para ello emplearemos t��cnicas de Data Mining. Para la consecuci��n del objetivo impl��cito a este proyecto hemos procedido a implementar una interfaz gr��fica que nos gu��a a trav��s del proceso del KDD (con informaci��n gr��fica y estad��stica) de cada punto del proceso. En lo que respecta a la parte de la miner��a de datos, nos hemos servido de la denominada herramienta de WEKA, en la que a trav��s de Java controlamos todas sus funciones, para implementarlas por medio del programa creado. Otorgando finalmente, una mayor potencialidad al proyecto con la posibilidad de implementar el servicio de los dispositivos Android por la potencial capacidad de portar el c��digo. Mediante estos dispositivos y lo expuesto en el proyecto se podr��an implementar o incluso crear nuevas aplicaciones novedosas y muy ��tiles para este campo. Como conclusi��n del proyecto, y tras un exhaustivo an��lisis de los resultados obtenidos, podemos apreciar como logramos obtener el modelo insulina-glucosa de cada paciente. ABSTRACT. The diabetes mellitus is a metabolic disorder, characterized by the low or none insulin production (a hormone produced by the pancreas), as a result of the malfunctioning of the endocrine pancreas part or by an increasing resistance of the organism to this hormone. This implies that, after the digestive process, the food we consume is transformed into smaller chemical compounds, through the exocrine tissues. The absence or limited effectiveness of this polypeptide hormone, does not allow to metabolize the ingested carbohydrates provoking two consequences: Increase of the glucose concentration in blood, as the cells are unable to metabolize it; fatty acid intake through the liver, releasing ketone bodies to provide energy to the cells. This situation exposes the chronic patient to high blood glucose levels, named hyperglycemia, which may cause in the medium or long term multiple medical problems: ophthalmological, renal, cardiovascular, cerebrum-vascular, neurological ��� The diabetes represents a great public health problem and is the most common disease in the developed countries, by several factors such as the obesity or sedentary life, which facilitate the appearance of this disease. Through this project we will work with clinical experimentation data of patients with diabetes of type 1, autoimmune disease in which beta cells of the pancreas (producers of insulin) are destroyed resulting necessary the exogenous insulin administration. That said, the patient with diabetes type 1 will have to follow a treatment with insulin, administered by the subcutaneous route, adapted to his metabolic needs and to his life habits. To deal with this situation of metabolic control regulation of the patient, through an insulin therapy, we shall be using the ���Endocrine Artificial Pancreas " (PEA), which consists of a bomb of insulin infusion, a constant glucose sensor, and a control algorithm in closed bow. The principal aim of the PEA is providing the patient precision, efficiency and safety regarding the normalization of the glycemic control and hypoglycemia risk reduction". The PEA establishes through subcutaneous route, consequently, the delay introduced by the insulin action, the delay of the glucose measure, as well as the mistakes introduced by the constant glucose sensors when, decalibrate, impede the employment of an algorithm of control. At this stage we must shape the patient glucose levels through predictive systems. A model is all that element or set of elements which will allow us to predict the behavior of a system by introducing input variables. Thus what we obtain, is a prediction of the future stages in which it is possible to find the patient glucose level, being served of input insulin, ingestion and glucose variables already known, for being the ones happened previously in the time. When we use the glucose predictor, using obtained real time parameters, the controller is capable of indicating the future level of the glucose for the decision capture CL controller. The predictors that are being used nowadays in the PEA are not working correctly for the amount of information and variables that it need to handle. Data Mining, also indexed as Knowledge Discovery in Databases or KDD, has been defined as the not trivial extraction process of implicit information, previously unknown and potentially useful. All this, using the following phases of the knowledge extraction process: selection of information, pre- processing, transformation, data mining, results interpretation, evaluation and knowledge acquisition. With all this process we seek to generate the unique insulin glucose model that adjusts individually and in a personalized way for each patient form and being capable, at the same time, of predicting the future conditions with real time calculations, across few input parameters. This project of end of grade seeks to extract the information contained in a database of type 1 diabetics patients, obtained from clinical experimentation. For it, we will use technologies of Data Mining. For the attainment of the aim implicit to this project we have proceeded to implement a graphical interface that will guide us across the process of the KDD (with graphical and statistical information) of every point of the process. Regarding the data mining part, we have been served by a tool called WEKA's tool called, in which across Java, we control all of its functions to implement them by means of the created program. Finally granting a higher potential to the project with the possibility of implementing the service for Android devices, porting the code. Through these devices and what has been exposed in the project they might help or even create new and very useful applications for this field. As a conclusion of the project, and after an exhaustive analysis of the obtained results, we can show how we achieve to obtain the insulin���glucose model for each patient.

Mejora postpradial de un controlador basado en reglas

La Diabetes mellitus es una enfermedad caracterizada por la insuficiente o nula producci��n de insulina por parte del p��ncreas o la reducida sensibilidad del organismo a esta hormona, que ayuda a que la glucosa llegue a los tejidos y al sistema nervioso para suministrar energ��a. La Diabetes tiene una mayor prevalencia en los pa��ses desarrollados debido a m��ltiples factores, entre ellos la obesidad, la vida sedentaria, y disfunciones en el sistema endocrino relacionadas con el p��ncreas. La Diabetes Tipo 1 es una enfermedad cr��nica e incurable, en la que son destruidas las c��lulas beta del p��ncreas, que producen la insulina, haci��ndose necesaria la administraci��n de insulina de forma ex��gena para controlar los niveles de glucosa en sangre. El paciente debe seguir una terapia con insulina administrada por v��a subcut��nea, que debe estar adaptada a sus necesidades metab��licas y a sus h��bitos de vida. Esta terapia intenta imitar el perfil insul��nico de un p��ncreas sano. La tecnolog��a actual permite abordar el desarrollo del denominado ���p��ncreas endocrino artificial��� (PEA), que aportar��a precisi��n, eficacia y seguridad en la aplicaci��n de las terapias con insulina y permitir��a una mayor independencia de los pacientes frente a su enfermedad, que en la actualidad est��n sujetos a una constante toma de decisiones. El PEA consta de un sensor continuo de glucosa, una bomba de infusi��n de insulina y un algoritmo de control, que calcula la insulina a infusionar utilizando los niveles de glucosa del paciente como informaci��n principal. Este trabajo presenta una modificaci��n en el m��todo de control en lazo cerrado propuesto en un proyecto previo. El controlador del que se parte est�� compuesto por un controlador basal booleano y un controlador borroso postprandial basado en reglas borrosas heredadas del controlador basal. El controlador postprandial administra el 50% del bolo manual (calculado a partir de la cantidad de carbohidratos que el paciente va a consumir) en el instante del aviso de la ingesta y reparte el resto en instantes posteriores. El objetivo es conseguir una regulaci��n ��ptima del nivel de glucosa en el periodo postprandial. Con el objetivo de reducir las hiperglucemias que se producen en el periodo postprandial se realiza un transporte de insulina, que es un adelanto de la insulina basal del periodo postprandial que se suministrar�� junto con un porcentaje variable del bolo manual. Este porcentaje estar�� relacionado con el estado metab��lico del paciente previo a la ingesta. Adem��s se modificar�� la base de conocimiento para adecuar el comportamiento del controlador al periodo postprandial. Este proyecto est�� enfocado en la mejora del controlador borroso postprandial previo, modificando dos aspectos: la inferencia del controlador postprandial y a��adiendo una toma de decisiones autom��tica sobre el % del bolo manual y el transporte. Se ha propuesto un controlador borroso con una nueva inferencia, que no hereda las caracter��sticas del controlado basal, y ha sido adaptado al periodo postprandial. Se ha a��adido una inferencia borrosa que modifica la cantidad de insulina a administrar en el momento del aviso de ingesta y la cantidad de insulina basal a transportar del periodo postprandial al bolo manual. La validaci��n del algoritmo se ha realizado mediante experimentos en simulaci��n utilizando una poblaci��n de diez pacientes sint��ticos pertenecientes al Simulador de Padua/Virginia, evaluando los resultados con estad��sticos para despu��s compararlos con los obtenidos con el m��todo de control anterior. Tras la evaluaci��n de los resultados se puede concluir que el nuevo controlador postprandial, acompa��ado de la toma de decisiones autom��tica, realiza un mejor control gluc��mico en el periodo postprandial, disminuyendo los niveles de las hiperglucemias. ABSTRACT. Diabetes mellitus is a disease characterized by the insufficient or null production of insulin from the pancreas or by a reduced sensitivity to this hormone, which helps glucose get to the tissues and the nervous system to provide energy. Diabetes has more prevalence in developed countries due to multiple factors, including obesity, sedentary lifestyle and endocrine dysfunctions related to the pancreas. Type 1 Diabetes is a chronic, incurable disease in which beta cells in the pancreas that produce insulin are destroyed, and exogenous insulin delivery is required to control blood glucose levels. The patient must follow a therapy with insulin administered by the subcutaneous route that should be adjusted to the metabolic needs and lifestyle of the patient. This therapy tries to imitate the insulin profile of a non-pathological pancreas. Current technology can adress the development of the so-called ���endocrine artificial pancreas��� (EAP) that would provide accuracy, efficacy and safety in the application of insulin therapies and will allow patients a higher level of independence from their disease. Patients are currently tied to constant decision making. The EAP consists of a continuous glucose sensor, an insulin infusion pump and a control algorithm that computes the insulin amount that has to be infused using the glucose as the main source of information. This work shows modifications to the control method in closed loop proposed in a previous project. The reference controller is composed by a boolean basal controller and a postprandial rule-based fuzzy controller which inherits the rules from the basal controller. The postprandial controller administrates 50% of the bolus (calculated from the amount of carbohydrates that the patient is going to ingest) in the moment of the intake warning, and distributes the remaining in later instants. The goal is to achieve an optimum regulation of the glucose level in the postprandial period. In order to reduce hyperglycemia in the postprandial period an insulin transport is carried out. It consists on a feedforward of the basal insulin from the postprandial period, which will be administered with a variable percentage of the manual bolus. This percentage would be linked with the metabolic state of the patient in moments previous to the intake. Furthermore, the knowledge base is going to be modified in order to fit the controller performance to the postprandial period. This project is focused on the improvement of the previous controller, modifying two aspects: the postprandial controller inference, and the automatic decision making on the percentage of the manual bolus and the transport. A fuzzy controller with a new inference has been proposed and has been adapted to the postprandial period. A fuzzy inference has been added, which modifies both the amount of manual bolus to administrate at the intake warning and the amount of basal insulin to transport to the prandial bolus. The algorithm assessment has been done through simulation experiments using a synthetic population of 10 patients in the UVA/PADOVA simulator, evaluating the results with statistical parameters for further comparison with those obtained with the previous control method. After comparing results it can be concluded that the new postprandial controller, combined with the automatic decision making, carries out a better glycemic control in the postprandial period, decreasing levels of hyperglycemia.