Ensemble transcript interaction networks: A case study on Alzheimer's disease

Systems biology techniques are a topic of recent interest within the neurological field. Computational intelligence (CI) addresses this holistic perspective by means of consensus or ensemble techniques ultimately capable of uncovering new and relevant findings. In this paper, we propose the application of a CI approach based on ensemble Bayesian network classifiers and multivariate feature subset selection to induce probabilistic dependences that could match or unveil biological relationships. The research focuses on the analysis of high-throughput Alzheimer's disease (AD) transcript profiling. The analysis is conducted from two perspectives. First, we compare the expression profiles of hippocampus subregion entorhinal cortex (EC) samples of AD patients and controls. Second, we use the ensemble approach to study four types of samples: EC and dentate gyrus (DG) samples from both patients and controls. Results disclose transcript interaction networks with remarkable structures and genes not directly related to AD by previous studies. The ensemble is able to identify a variety of transcripts that play key roles in other neurological pathologies. Classical statistical assessment by means of non-parametric tests confirms the relevance of the majority of the transcripts. The ensemble approach pinpoints key metabolic mechanisms that could lead to new findings in the pathogenesis and development of AD

Diabetes gestacional : el rol del ejercicio físico en su prevención

Introducción. La prevalencia de la Diabetes Gestacional (DG) varía en todo el mundo, así como entre los grupos raciales y étnicos del mismo país. Hasta la fecha actual, no se ha llegado a un consenso en el criterio diagnóstico, y eso dificulta una estimación veraz de prevalencia entre países. A pesar de ello, es ineludible obviar el incremento en la incidencia de esta complicación en todo el mundo, y la trascendencia de sus riesgos a la salud pública. En España, según los criterios clásicos –del National Diabetes Data Group- existe una alta prevalencia en un 8,8 % de DG en gestantes. Es importante encontrar la mejor vía para la prevención de la DG y, uno de los factores de riesgo parece ser el aumento excesivo de peso durante el embarazo. El ejercicio es un elemento fundamental para el control del metabolismo de la glucosa y para reducir los niveles de hiperlipidemia. Sin embargo, existe controversia para definir el tipo de sesiones, duración e intensidad que puedan contribuir a su prevención. Objetivo. Conocer en qué medida el ejercicio físico programado durante el embarazo, combinado en agua y tierra, con ejercicios aeróbicos y de tonificación muscular, puede actuar como un factor de prevención de la DG. Al mismo tiempo, valorar si exceder las recomendaciones de peso puede influir el diagnóstico de la DG. Material y Métodos. Este estudio se desarrolló mediante una colaboración entre la Universidad Politécnica de Madrid y los Servicios de Ginecología y Obstetricia del Hospital Universitario de Puerta de Hierro, el Hospital Universitario de Torrelodones y el Centro de Salud de Torrelodones. Se obtuvo la aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC). Se realizó un ensayo clínico, aleatorizado, controlado, no enmascarado. 272 mujeres gestantes sanas dieron su consentimiento informado para la inclusión en el estudio. De las cuáles, finalmente 257 (edad= 33,2±4,4 años) fueron analizadas, 101 de ellas correspondientes al grupo intervención (GI, n=101) y 156 al grupo control (GC, n=156). El inicio del programa correspondió a la semana 10-14 del embarazo hasta el final, la 38-40. Con una frecuencia de 3 sesiones semanales y una duración de 60 y 50 minutos, en tierra y agua, respectivamente. Resultados. Se halló diferencias significativas en los valores en los 180 min del test de tolerancia oral a la glucosa [GI: 98,00±29,48 mg/dl vs. GC: 116,25±29,90 mg/dl (t64= 2,37; p= 0,021)] y, de igual modo, el GI mostró menor prevalencia de la DG [GI: 1 %, Ejercicio y DG n= 1 vs. GC: 8,8 %, n= 13 (2 1= 6,84; p= 0,009)] y una estimación de riesgo significativa (OR= 9,604; 95 % CI: 1,23-74,66). La excesiva ganancia de peso fue menor en el GI [GI: 22,8 %, n= 23 vs. GC: 34,9 %, n= 53 (2 1= 4,22; p= 0,040)], pero no existió una correlación con la incidencia de DG (ϕ= -0,007; p= 0,910). Conclusiones. El programa de ejercicio desarrollado durante el embarazo mostró efectividad en la reducción de la prevalencia de la DG, preservó la tolerancia a la glucosa y redujo la excesiva ganancia de peso materno. Background. The prevalence of Gestational Diabetes (GD) varies around the world, as well as between racial and ethnic groups within the same country. Currently, there is not a consensus about the diagnostic criteria, and that makes it difficult to obtain accurate estimates of prevalence between countries. The increased trend in the prevalence across the globe and the risks for public health cannot be ignored. In Spain, according to the diagnostic criteria of National Diabetes Data Group, there is a prevalence of 8.8 % for GD in pregnant women. It is important to look for the best way to prevent GD and one of the risk factors seems to be excessive weight gained during pregnancy. Exercise is an essential element for glucose metabolic control and reducing hyperlipidemia levels. However, there is controversy to define the type of activity, duration and intensity to prevent GD. Objective. To assess the effectiveness of an exercise programme carried out during pregnancy (land/aquatic activities), both aerobic and muscular conditioning can help to the prevent GD. Also, to assess if excessive maternal weight gain influences the GD diagnosis. Material and methods. Collaboration between the Technical University of Madrid and the Gynecology and Obstetrics Department of Puerta de Hierro University Hospital, Torrelodones University Hospital and Health Center of Torrelodones supported the study. It was approved by the Clinical Research Ethics Committee (CEIC). A clinical, randomized controlled trial recruited 272 pregnant women without obstetric contraindications and gave informed consent for inclusion in the study. Of these women, 257 were studied (age= 33,2±4,4 years), 101 in intervention group (IG, n= 101) and 156 in control group (CG, n= 156). A physical exercise program three times per week during pregnancy was developed. The duration of the sessions was 60 minutes and 50 minutes in land and water, respectively. Results. The IG showed lower maternal values in the Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) at 180 minutes [IG: 98,00±29,48 mg/dl vs. CG: 116,25±29,90 mg/dl (t64= 2,37; p= 0,021)] and the IG reduced the prevalence of GD [IG: 1%, n= 1 vs. CG: 8,8 %, n= 13 (2 1= 6,84; p= 0,009)] with a significance risk estimate (OR= 9,604; 95 % CI: 1,23- 74,66). Excessive maternal weight gain was less in the IG [IG: 22,8 %, n= 23 vs. CG: Exercise and GD 34,9 %, n= 53 (2 1= 4,22; p= 0,040)] but there was no correlation with the prevalence of GD (ϕ= -0,007; p= 0,910). Conclusions. The exercise programme performed during pregnancy reduced the prevalence of GD, preserved glucose tolerance and reduced excessive maternal weight gain.

¿Puede el ejercicio físico moderado durante el embarazo actuar como un factor de prevención de la Diabetes Gestacional?

El presente trabajo pretendió conocer la eficacia de un programa de ejercicio físico moderado desarrollado durante todo el embarazo en el control de la excesiva ganancia de peso materno, la tolerancia materna a la glucosa y el desarrollo de la Diabetes Gestacional (DG). Se realizó un ensayo clínico, aleatorizado, no apareado, no enmascarado mediante una colaboración entre el Servicio de Ginecología y Obstetricia del Centro de Salud de Torrelodones y la Universidad Politécnica de Madrid. 55 gestantes sin contraindicaciones obstétricas fueron estudiadas, (edad=32,9±3,9 años), todas ellas caucásicas, 25 en el grupo de tratamiento y 30 en el de control. Se desarrolló un programa de ejercicio físico (seco/agua) durante todo el embarazo con una frecuencia de tres sesiones semanales. Nuestros resultados muestran que grupo de tratamiento presentó una menor ganancia de peso materno que en el de control (12,8±3,6 kg y 14,7±3,4 kg respectivamente, p=0,03), los valores en el Test de O'Sullivan (sobrecarga oral de glucosa) fueron inferiores en el grupo de tratamiento que en el de control 102,9±17,7 gr/dL vs 125,6±30,8 gr/dL respectivamente, p=0,002). No se diagnosticó ningún caso de DG en el grupo de tratamiento mientras que en el grupo de control se diagnosticaron 2 casos. El ejercicio físico desarrollado durante el embarazo reduce la ganancia de peso materno, los valores del Test de O'Sullivan y actúa aparentemente como un factor de prevención de la DG.

State of the Art and Future Trends in Grid Codes Applicable to Isolated Electrical Systems

Electrical power systems are changing their traditional structure, which was based on a little number of large generating power plants placed at great distances from loads by new models that tend to split the big production nodes in many smaller ones. The set of small groups which are located close to consumers and provide safe and quality energy is called distributed generation (DG). The proximity of the sources to the loads reduces losses associated with transportation and increases overall system efficiency. DG also favors the inclusion of renewable energy sources in isolated electrical systems or remote microgrids, because they can be installed where the natural resource is located. In both cases, as weak grids unable to get help from other nearby networks, it is essential to ensure appropriate behavior of DG sources to guarantee power system safety and stability. The grid codes sets out the technical requirements to be fulfilled for the sources connected in these electrical networks. In technical literature it is rather easy to find and compare grid codes for interconnected electrical systems. However, the existing literature is incomplete and sparse regarding isolated electrical systems and this happens due to the difficulties inherent in the pursuit of codes. Some countries have developed their own legislation only for their island territory (as Spain or France), others apply the same set of rules as in mainland, another group of island countries have elaborated a complete grid code for all generating sources and some others lack specific regulation. This paper aims to make a complete review of the state of the art in grid codes applicable to isolated systems, setting the comparison between them and defining the guidelines predictably followed by the upcoming regulations in these particular systems.

A voltage disturbances prototype for testing electrical generators connected to microgrids

The search for new energy models arises as a necessity to have a sustainable power supply. The inclusion of distributed generation sources (DG) allows to reduce the cost of facilities, increase the security of the grid or alleviate problems of congestion through the redistribution of power flows. In remote microgrids it is needed in a particular way a safe and reliable supply, which can cover the demand for a low cost; due to this, distributed generation is an alternative that is being widely introduced in these grids. But the remote microgrids are especially weak grids because of their small size, low voltage level, reduced network mesh and distribution lines with a high ratio R/X. This ratio affects the coupling between grid voltages and phase shifts, and stability becomes an issue of greater importance than in interconnected systems. To ensure the appropriate behavior of generation sources inserted in remote microgrids -and, in general, any electrical equipment-, it is essential to have devices for testing and certification. These devices must, not only faithfully reproduce disturbances occurring in remote microgrids, but also to behave against the equipment under test (EUT) as a real weak grid. This also makes the device commercially competitive. To meet these objectives and based on the aforementioned, it has been designed, built and tested a voltage disturbances generator, in order to provide a simple, versatile, full and easily scalable device to manufacturers and laboratories in the sector.

Contribución al estudio de las metodologías de cálculo realista con incertidumbre (BEPU), dentro del análisis determinista de seguridad de plantas nucleares

El análisis determinista de seguridad (DSA) es el procedimiento que sirve para diseñar sistemas, estructuras y componentes relacionados con la seguridad en las plantas nucleares. El DSA se basa en simulaciones computacionales de una serie de hipotéticos accidentes representativos de la instalación, llamados escenarios base de diseño (DBS). Los organismos reguladores señalan una serie de magnitudes de seguridad que deben calcularse en las simulaciones, y establecen unos criterios reguladores de aceptación (CRA), que son restricciones que deben cumplir los valores de esas magnitudes. Las metodologías para realizar los DSA pueden ser de 2 tipos: conservadoras o realistas. Las metodologías conservadoras utilizan modelos predictivos e hipótesis marcadamente pesimistas, y, por ello, relativamente simples. No necesitan incluir un análisis de incertidumbre de sus resultados. Las metodologías realistas se basan en hipótesis y modelos predictivos realistas, generalmente mecanicistas, y se suplementan con un análisis de incertidumbre de sus principales resultados. Se les denomina también metodologías BEPU (“Best Estimate Plus Uncertainty”). En ellas, la incertidumbre se representa, básicamente, de manera probabilista. Para metodologías conservadores, los CRA son, simplemente, restricciones sobre valores calculados de las magnitudes de seguridad, que deben quedar confinados en una “región de aceptación” de su recorrido. Para metodologías BEPU, el CRA no puede ser tan sencillo, porque las magnitudes de seguridad son ahora variables inciertas. En la tesis se desarrolla la manera de introducción de la incertidumbre en los CRA. Básicamente, se mantiene el confinamiento a la misma región de aceptación, establecida por el regulador. Pero no se exige el cumplimiento estricto sino un alto nivel de certidumbre. En el formalismo adoptado, se entiende por ello un “alto nivel de probabilidad”, y ésta corresponde a la incertidumbre de cálculo de las magnitudes de seguridad. Tal incertidumbre puede considerarse como originada en los inputs al modelo de cálculo, y propagada a través de dicho modelo. Los inputs inciertos incluyen las condiciones iniciales y de frontera al cálculo, y los parámetros empíricos de modelo, que se utilizan para incorporar la incertidumbre debida a la imperfección del modelo. Se exige, por tanto, el cumplimiento del CRA con una probabilidad no menor a un valor P0 cercano a 1 y definido por el regulador (nivel de probabilidad o cobertura). Sin embargo, la de cálculo de la magnitud no es la única incertidumbre existente. Aunque un modelo (sus ecuaciones básicas) se conozca a la perfección, la aplicación input-output que produce se conoce de manera imperfecta (salvo que el modelo sea muy simple). La incertidumbre debida la ignorancia sobre la acción del modelo se denomina epistémica; también se puede decir que es incertidumbre respecto a la propagación. La consecuencia es que la probabilidad de cumplimiento del CRA no se puede conocer a la perfección; es una magnitud incierta. Y así se justifica otro término usado aquí para esta incertidumbre epistémica: metaincertidumbre. Los CRA deben incorporar los dos tipos de incertidumbre: la de cálculo de la magnitud de seguridad (aquí llamada aleatoria) y la de cálculo de la probabilidad (llamada epistémica o metaincertidumbre). Ambas incertidumbres pueden introducirse de dos maneras: separadas o combinadas. En ambos casos, el CRA se convierte en un criterio probabilista. Si se separan incertidumbres, se utiliza una probabilidad de segundo orden; si se combinan, se utiliza una probabilidad única. Si se emplea la probabilidad de segundo orden, es necesario que el regulador imponga un segundo nivel de cumplimiento, referido a la incertidumbre epistémica. Se denomina nivel regulador de confianza, y debe ser un número cercano a 1. Al par formado por los dos niveles reguladores (de probabilidad y de confianza) se le llama nivel regulador de tolerancia. En la Tesis se razona que la mejor manera de construir el CRA BEPU es separando las incertidumbres, por dos motivos. Primero, los expertos defienden el tratamiento por separado de incertidumbre aleatoria y epistémica. Segundo, el CRA separado es (salvo en casos excepcionales) más conservador que el CRA combinado. El CRA BEPU no es otra cosa que una hipótesis sobre una distribución de probabilidad, y su comprobación se realiza de forma estadística. En la tesis, los métodos estadísticos para comprobar el CRA BEPU en 3 categorías, según estén basados en construcción de regiones de tolerancia, en estimaciones de cuantiles o en estimaciones de probabilidades (ya sea de cumplimiento, ya sea de excedencia de límites reguladores). Según denominación propuesta recientemente, las dos primeras categorías corresponden a los métodos Q, y la tercera, a los métodos P. El propósito de la clasificación no es hacer un inventario de los distintos métodos en cada categoría, que son muy numerosos y variados, sino de relacionar las distintas categorías y citar los métodos más utilizados y los mejor considerados desde el punto de vista regulador. Se hace mención especial del método más utilizado hasta el momento: el método no paramétrico de Wilks, junto con su extensión, hecha por Wald, al caso multidimensional. Se decribe su método P homólogo, el intervalo de Clopper-Pearson, típicamente ignorado en el ámbito BEPU. En este contexto, se menciona el problema del coste computacional del análisis de incertidumbre. Los métodos de Wilks, Wald y Clopper-Pearson requieren que la muestra aleatortia utilizada tenga un tamaño mínimo, tanto mayor cuanto mayor el nivel de tolerancia exigido. El tamaño de muestra es un indicador del coste computacional, porque cada elemento muestral es un valor de la magnitud de seguridad, que requiere un cálculo con modelos predictivos. Se hace especial énfasis en el coste computacional cuando la magnitud de seguridad es multidimensional; es decir, cuando el CRA es un criterio múltiple. Se demuestra que, cuando las distintas componentes de la magnitud se obtienen de un mismo cálculo, el carácter multidimensional no introduce ningún coste computacional adicional. Se prueba así la falsedad de una creencia habitual en el ámbito BEPU: que el problema multidimensional sólo es atacable desde la extensión de Wald, que tiene un coste de computación creciente con la dimensión del problema. En el caso (que se da a veces) en que cada componente de la magnitud se calcula independientemente de los demás, la influencia de la dimensión en el coste no se puede evitar. Las primeras metodologías BEPU hacían la propagación de incertidumbres a través de un modelo sustitutivo (metamodelo o emulador) del modelo predictivo o código. El objetivo del metamodelo no es su capacidad predictiva, muy inferior a la del modelo original, sino reemplazar a éste exclusivamente en la propagación de incertidumbres. Para ello, el metamodelo se debe construir con los parámetros de input que más contribuyan a la incertidumbre del resultado, y eso requiere un análisis de importancia o de sensibilidad previo. Por su simplicidad, el modelo sustitutivo apenas supone coste computacional, y puede estudiarse exhaustivamente, por ejemplo mediante muestras aleatorias. En consecuencia, la incertidumbre epistémica o metaincertidumbre desaparece, y el criterio BEPU para metamodelos se convierte en una probabilidad simple. En un resumen rápido, el regulador aceptará con más facilidad los métodos estadísticos que menos hipótesis necesiten; los exactos más que los aproximados; los no paramétricos más que los paramétricos, y los frecuentistas más que los bayesianos. El criterio BEPU se basa en una probabilidad de segundo orden. La probabilidad de que las magnitudes de seguridad estén en la región de aceptación no sólo puede asimilarse a una probabilidad de éxito o un grado de cumplimiento del CRA. También tiene una interpretación métrica: representa una distancia (dentro del recorrido de las magnitudes) desde la magnitud calculada hasta los límites reguladores de aceptación. Esta interpretación da pie a una definición que propone esta tesis: la de margen de seguridad probabilista. Dada una magnitud de seguridad escalar con un límite superior de aceptación, se define el margen de seguridad (MS) entre dos valores A y B de la misma como la probabilidad de que A sea menor que B, obtenida a partir de las incertidumbres de A y B. La definición probabilista de MS tiene varias ventajas: es adimensional, puede combinarse de acuerdo con las leyes de la probabilidad y es fácilmente generalizable a varias dimensiones. Además, no cumple la propiedad simétrica. El término margen de seguridad puede aplicarse a distintas situaciones: distancia de una magnitud calculada a un límite regulador (margen de licencia); distancia del valor real de la magnitud a su valor calculado (margen analítico); distancia desde un límite regulador hasta el valor umbral de daño a una barrera (margen de barrera). Esta idea de representar distancias (en el recorrido de magnitudes de seguridad) mediante probabilidades puede aplicarse al estudio del conservadurismo. El margen analítico puede interpretarse como el grado de conservadurismo (GC) de la metodología de cálculo. Utilizando la probabilidad, se puede cuantificar el conservadurismo de límites de tolerancia de una magnitud, y se pueden establecer indicadores de conservadurismo que sirvan para comparar diferentes métodos de construcción de límites y regiones de tolerancia. Un tópico que nunca se abordado de manera rigurosa es el de la validación de metodologías BEPU. Como cualquier otro instrumento de cálculo, una metodología, antes de poder aplicarse a análisis de licencia, tiene que validarse, mediante la comparación entre sus predicciones y valores reales de las magnitudes de seguridad. Tal comparación sólo puede hacerse en escenarios de accidente para los que existan valores medidos de las magnitudes de seguridad, y eso ocurre, básicamente en instalaciones experimentales. El objetivo último del establecimiento de los CRA consiste en verificar que se cumplen para los valores reales de las magnitudes de seguridad, y no sólo para sus valores calculados. En la tesis se demuestra que una condición suficiente para este objetivo último es la conjunción del cumplimiento de 2 criterios: el CRA BEPU de licencia y un criterio análogo, pero aplicado a validación. Y el criterio de validación debe demostrarse en escenarios experimentales y extrapolarse a plantas nucleares. El criterio de licencia exige un valor mínimo (P0) del margen probabilista de licencia; el criterio de validación exige un valor mínimo del margen analítico (el GC). Esos niveles mínimos son básicamente complementarios; cuanto mayor uno, menor el otro. La práctica reguladora actual impone un valor alto al margen de licencia, y eso supone que el GC exigido es pequeño. Adoptar valores menores para P0 supone menor exigencia sobre el cumplimiento del CRA, y, en cambio, más exigencia sobre el GC de la metodología. Y es importante destacar que cuanto mayor sea el valor mínimo del margen (de licencia o analítico) mayor es el coste computacional para demostrarlo. Así que los esfuerzos computacionales también son complementarios: si uno de los niveles es alto (lo que aumenta la exigencia en el cumplimiento del criterio) aumenta el coste computacional. Si se adopta un valor medio de P0, el GC exigido también es medio, con lo que la metodología no tiene que ser muy conservadora, y el coste computacional total (licencia más validación) puede optimizarse. ABSTRACT Deterministic Safety Analysis (DSA) is the procedure used in the design of safety-related systems, structures and components of nuclear power plants (NPPs). DSA is based on computational simulations of a set of hypothetical accidents of the plant, named Design Basis Scenarios (DBS). Nuclear regulatory authorities require the calculation of a set of safety magnitudes, and define the regulatory acceptance criteria (RAC) that must be fulfilled by them. Methodologies for performing DSA van be categorized as conservative or realistic. Conservative methodologies make use of pessimistic model and assumptions, and are relatively simple. They do not need an uncertainty analysis of their results. Realistic methodologies are based on realistic (usually mechanistic) predictive models and assumptions, and need to be supplemented with uncertainty analyses of their results. They are also termed BEPU (“Best Estimate Plus Uncertainty”) methodologies, and are typically based on a probabilistic representation of the uncertainty. For conservative methodologies, the RAC are simply the restriction of calculated values of safety magnitudes to “acceptance regions” defined on their range. For BEPU methodologies, the RAC cannot be so simple, because the safety magnitudes are now uncertain. In the present Thesis, the inclusion of uncertainty in RAC is studied. Basically, the restriction to the acceptance region must be fulfilled “with a high certainty level”. Specifically, a high probability of fulfillment is required. The calculation uncertainty of the magnitudes is considered as propagated from inputs through the predictive model. Uncertain inputs include model empirical parameters, which store the uncertainty due to the model imperfection. The fulfillment of the RAC is required with a probability not less than a value P0 close to 1 and defined by the regulator (probability or coverage level). Calculation uncertainty is not the only one involved. Even if a model (i.e. the basic equations) is perfectly known, the input-output mapping produced by the model is imperfectly known (unless the model is very simple). This ignorance is called epistemic uncertainty, and it is associated to the process of propagation). In fact, it is propagated to the probability of fulfilling the RAC. Another term used on the Thesis for this epistemic uncertainty is metauncertainty. The RAC must include the two types of uncertainty: one for the calculation of the magnitude (aleatory uncertainty); the other one, for the calculation of the probability (epistemic uncertainty). The two uncertainties can be taken into account in a separate fashion, or can be combined. In any case the RAC becomes a probabilistic criterion. If uncertainties are separated, a second-order probability is used; of both are combined, a single probability is used. On the first case, the regulator must define a level of fulfillment for the epistemic uncertainty, termed regulatory confidence level, as a value close to 1. The pair of regulatory levels (probability and confidence) is termed the regulatory tolerance level. The Thesis concludes that the adequate way of setting the BEPU RAC is by separating the uncertainties. There are two reasons to do so: experts recommend the separation of aleatory and epistemic uncertainty; and the separated RAC is in general more conservative than the joint RAC. The BEPU RAC is a hypothesis on a probability distribution, and must be statistically tested. The Thesis classifies the statistical methods to verify the RAC fulfillment in 3 categories: methods based on tolerance regions, in quantile estimators and on probability (of success or failure) estimators. The former two have been termed Q-methods, whereas those in the third category are termed P-methods. The purpose of our categorization is not to make an exhaustive survey of the very numerous existing methods. Rather, the goal is to relate the three categories and examine the most used methods from a regulatory standpoint. Special mention deserves the most used method, due to Wilks, and its extension to multidimensional variables (due to Wald). The counterpart P-method of Wilks’ is Clopper-Pearson interval, typically ignored in the BEPU realm. The problem of the computational cost of an uncertainty analysis is tackled. Wilks’, Wald’s and Clopper-Pearson methods require a minimum sample size, which is a growing function of the tolerance level. The sample size is an indicator of the computational cost, because each element of the sample must be calculated with the predictive models (codes). When the RAC is a multiple criteria, the safety magnitude becomes multidimensional. When all its components are output of the same calculation, the multidimensional character does not introduce additional computational cost. In this way, an extended idea in the BEPU realm, stating that the multi-D problem can only be tackled with the Wald extension, is proven to be false. When the components of the magnitude are independently calculated, the influence of the problem dimension on the cost cannot be avoided. The former BEPU methodologies performed the uncertainty propagation through a surrogate model of the code, also termed emulator or metamodel. The goal of a metamodel is not the predictive capability, clearly worse to the original code, but the capacity to propagate uncertainties with a lower computational cost. The emulator must contain the input parameters contributing the most to the output uncertainty, and this requires a previous importance analysis. The surrogate model is practically inexpensive to run, so that it can be exhaustively analyzed through Monte Carlo. Therefore, the epistemic uncertainty due to sampling will be reduced to almost zero, and the BEPU RAC for metamodels includes a simple probability. The regulatory authority will tend to accept the use of statistical methods which need a minimum of assumptions: exact, nonparametric and frequentist methods rather than approximate, parametric and bayesian methods, respectively. The BEPU RAC is based on a second-order probability. The probability of the safety magnitudes being inside the acceptance region is a success probability and can be interpreted as a fulfillment degree if the RAC. Furthermore, it has a metric interpretation, as a distance (in the range of magnitudes) from calculated values of the magnitudes to acceptance regulatory limits. A probabilistic definition of safety margin (SM) is proposed in the thesis. The same from a value A to other value B of a safety magnitude is defined as the probability that A is less severe than B, obtained from the uncertainties if A and B. The probabilistic definition of SM has several advantages: it is nondimensional, ranges in the interval (0,1) and can be easily generalized to multiple dimensions. Furthermore, probabilistic SM are combined according to the probability laws. And a basic property: probabilistic SM are not symmetric. There are several types of SM: distance from a calculated value to a regulatory limit (licensing margin); or from the real value to the calculated value of a magnitude (analytical margin); or from the regulatory limit to the damage threshold (barrier margin). These representations of distances (in the magnitudes’ range) as probabilities can be applied to the quantification of conservativeness. Analytical margins can be interpreted as the degree of conservativeness (DG) of the computational methodology. Conservativeness indicators are established in the Thesis, useful in the comparison of different methods of constructing tolerance limits and regions. There is a topic which has not been rigorously tackled to the date: the validation of BEPU methodologies. Before being applied in licensing, methodologies must be validated, on the basis of comparisons of their predictions ad real values of the safety magnitudes. Real data are obtained, basically, in experimental facilities. The ultimate goal of establishing RAC is to verify that real values (aside from calculated values) fulfill them. In the Thesis it is proved that a sufficient condition for this goal is the conjunction of 2 criteria: the BEPU RAC and an analogous criterion for validation. And this las criterion must be proved in experimental scenarios and extrapolated to NPPs. The licensing RAC requires a minimum value (P0) of the probabilistic licensing margin; the validation criterion requires a minimum value of the analytical margin (i.e., of the DG). These minimum values are basically complementary; the higher one of them, the lower the other one. The regulatory practice sets a high value on the licensing margin, so that the required DG is low. The possible adoption of lower values for P0 would imply weaker exigence on the RCA fulfillment and, on the other hand, higher exigence on the conservativeness of the methodology. It is important to highlight that a higher minimum value of the licensing or analytical margin requires a higher computational cost. Therefore, the computational efforts are also complementary. If medium levels are adopted, the required DG is also medium, and the methodology does not need to be very conservative. The total computational effort (licensing plus validation) could be optimized.