Análisis de la actividad neuronal y cerebral mediante técnicas de redes complejas

El cerebro humano es probablemente uno de los sistemas más complejos a los que nos enfrentamos en la actualidad, si bien es también uno de los más fascinantes. Sin embargo, la compresión de cómo el cerebro organiza su actividad para llevar a cabo tareas complejas es un problema plagado de restos y obstáculos. En sus inicios la neuroimagen y la electrofisiología tenían como objetivo la identificación de regiones asociadas a activaciones relacionadas con tareas especificas, o con patrones locales que variaban en el tiempo dada cierta actividad. Sin embargo, actualmente existe un consenso acerca de que la actividad cerebral tiene un carácter temporal multiescala y espacialmente extendido, lo que lleva a considerar el cerebro como una gran red de áreas cerebrales coordinadas, cuyas conexiones funcionales son continuamente creadas y destruidas. Hasta hace poco, el énfasis de los estudios de la actividad cerebral funcional se han centrado en la identidad de los nodos particulares que forman estas redes, y en la caracterización de métricas de conectividad entre ellos: la hipótesis subyacente es que cada nodo, que es una representación mas bien aproximada de una región cerebral dada, ofrece a una única contribución al total de la red. Por tanto, la neuroimagen funcional integra los dos ingredientes básicos de la neuropsicología: la localización de la función cognitiva en módulos cerebrales especializados y el rol de las fibras de conexión en la integración de dichos módulos. Sin embargo, recientemente, la estructura y la función cerebral han empezado a ser investigadas mediante la Ciencia de la Redes, una interpretación mecánico-estadística de una antigua rama de las matemáticas: La teoría de grafos. La Ciencia de las Redes permite dotar a las redes funcionales de una gran cantidad de propiedades cuantitativas (robustez, centralidad, eficiencia, ...), y así enriquecer el conjunto de elementos que describen objetivamente la estructura y la función cerebral a disposición de los neurocientíficos. La conexión entre la Ciencia de las Redes y la Neurociencia ha aportado nuevos puntos de vista en la comprensión de la intrincada anatomía del cerebro, y de cómo las patrones de actividad cerebral se pueden sincronizar para generar las denominadas redes funcionales cerebrales, el principal objeto de estudio de esta Tesis Doctoral. Dentro de este contexto, la complejidad emerge como el puente entre las propiedades topológicas y dinámicas de los sistemas biológicos y, específicamente, en la relación entre la organización y la dinámica de las redes funcionales cerebrales. Esta Tesis Doctoral es, en términos generales, un estudio de cómo la actividad cerebral puede ser entendida como el resultado de una red de un sistema dinámico íntimamente relacionado con los procesos que ocurren en el cerebro. Con este fin, he realizado cinco estudios que tienen en cuenta ambos aspectos de dichas redes funcionales: el topológico y el dinámico. De esta manera, la Tesis está dividida en tres grandes partes: Introducción, Resultados y Discusión. En la primera parte, que comprende los Capítulos 1, 2 y 3, se hace un resumen de los conceptos más importantes de la Ciencia de las Redes relacionados al análisis de imágenes cerebrales. Concretamente, el Capitulo 1 está dedicado a introducir al lector en el mundo de la complejidad, en especial, a la complejidad topológica y dinámica de sistemas acoplados en red. El Capítulo 2 tiene como objetivo desarrollar los fundamentos biológicos, estructurales y funcionales del cerebro, cuando éste es interpretado como una red compleja. En el Capítulo 3, se resumen los objetivos esenciales y tareas que serán desarrolladas a lo largo de la segunda parte de la Tesis. La segunda parte es el núcleo de la Tesis, ya que contiene los resultados obtenidos a lo largo de los últimos cuatro años. Esta parte está dividida en cinco Capítulos, que contienen una versión detallada de las publicaciones llevadas a cabo durante esta Tesis. El Capítulo 4 está relacionado con la topología de las redes funcionales y, específicamente, con la detección y cuantificación de los nodos mas importantes: aquellos denominados “hubs” de la red. En el Capítulo 5 se muestra como las redes funcionales cerebrales pueden ser vistas no como una única red, sino más bien como una red-de-redes donde sus componentes tienen que coexistir en una situación de balance funcional. De esta forma, se investiga cómo los hemisferios cerebrales compiten para adquirir centralidad en la red-de-redes, y cómo esta interacción se mantiene (o no) cuando se introducen fallos deliberadamente en la red funcional. El Capítulo 6 va un paso mas allá al considerar las redes funcionales como sistemas vivos. En este Capítulo se muestra cómo al analizar la evolución de la topología de las redes, en vez de tratarlas como si estas fueran un sistema estático, podemos caracterizar mejor su estructura. Este hecho es especialmente relevante cuando se quiere tratar de encontrar diferencias entre grupos que desempeñan una tarea de memoria, en la que las redes funcionales tienen fuertes fluctuaciones. En el Capítulo 7 defino cómo crear redes parenclíticas a partir de bases de datos de actividad cerebral. Este nuevo tipo de redes, recientemente introducido para estudiar las anormalidades entre grupos de control y grupos anómalos, no ha sido implementado nunca en datos cerebrales y, en este Capítulo explico cómo hacerlo cuando se quiere evaluar la consistencia de la dinámica cerebral. Para concluir esta parte de la Tesis, el Capítulo 8 se centra en la relación entre las propiedades topológicas de los nodos dentro de una red y sus características dinámicas. Como mostraré más adelante, existe una relación entre ellas que revela que la posición de un nodo dentro una red está íntimamente correlacionada con sus propiedades dinámicas. Finalmente, la última parte de esta Tesis Doctoral está compuesta únicamente por el Capítulo 9, el cual contiene las conclusiones y perspectivas futuras que pueden surgir de los trabajos expuestos. En vista de todo lo anterior, espero que esta Tesis aporte una perspectiva complementaria sobre uno de los más extraordinarios sistemas complejos frente a los que nos encontramos: El cerebro humano. ABSTRACT The human brain is probably one of the most complex systems we are facing, thus being a timely and fascinating object of study. Characterizing how the brain organizes its activity to carry out complex tasks is highly non-trivial. While early neuroimaging and electrophysiological studies typically aimed at identifying patches of task-specific activations or local time-varying patterns of activity, there has now been consensus that task-related brain activity has a temporally multiscale, spatially extended character, as networks of coordinated brain areas are continuously formed and destroyed. Up until recently, though, the emphasis of functional brain activity studies has been on the identity of the particular nodes forming these networks, and on the characterization of connectivity metrics between them, the underlying covert hypothesis being that each node, constituting a coarse-grained representation of a given brain region, provides a unique contribution to the whole. Thus, functional neuroimaging initially integrated the two basic ingredients of early neuropsychology: localization of cognitive function into specialized brain modules and the role of connection fibres in the integration of various modules. Lately, brain structure and function have started being investigated using Network Science, a statistical mechanics understanding of an old branch of pure mathematics: graph theory. Network Science allows endowing networks with a great number of quantitative properties, thus vastly enriching the set of objective descriptors of brain structure and function at neuroscientists’ disposal. The link between Network Science and Neuroscience has shed light about how the entangled anatomy of the brain is, and how cortical activations may synchronize to generate the so-called functional brain networks, the principal object under study along this PhD Thesis. Within this context, complexity appears to be the bridge between the topological and dynamical properties of biological systems and, more specifically, the interplay between the organization and dynamics of functional brain networks. This PhD Thesis is, in general terms, a study of how cortical activations can be understood as the output of a network of dynamical systems that are intimately related with the processes occurring in the brain. In order to do that, I performed five studies that encompass both the topological and the dynamical aspects of such functional brain networks. In this way, the Thesis is divided into three major parts: Introduction, Results and Discussion. In the first part, comprising Chapters 1, 2 and 3, I make an overview of the main concepts of Network Science related to the analysis of brain imaging. More specifically, Chapter 1 is devoted to introducing the reader to the world of complexity, specially to the topological and dynamical complexity of networked systems. Chapter 2 aims to develop the biological, topological and functional fundamentals of the brain when it is seen as a complex network. Next, Chapter 3 summarizes the main objectives and tasks that will be developed along the forthcoming Chapters. The second part of the Thesis is, in turn, its core, since it contains the results obtained along these last four years. This part is divided into five Chapters, containing a detailed version of the publications carried out during the Thesis. Chapter 4 is related to the topology of functional networks and, more specifically, to the detection and quantification of the leading nodes of the network: the hubs. In Chapter 5 I will show that functional brain networks can be viewed not as a single network, but as a network-of-networks, where its components have to co-exist in a trade-off situation. In this way, I investigate how the brain hemispheres compete for acquiring the centrality of the network-of-networks and how this interplay is maintained (or not) when failures are introduced in the functional network. Chapter 6 goes one step beyond by considering functional networks as living systems. In this Chapter I show how analyzing the evolution of the network topology instead of treating it as a static system allows to better characterize functional networks. This fact is especially relevant when trying to find differences between groups performing certain memory tasks, where functional networks have strong fluctuations. In Chapter 7 I define how to create parenclitic networks from brain imaging datasets. This new kind of networks, recently introduced to study abnormalities between control and anomalous groups, have not been implemented with brain datasets and I explain in this Chapter how to do it when evaluating the consistency of brain dynamics. To conclude with this part of the Thesis, Chapter 8 is devoted to the interplay between the topological properties of the nodes within a network and their dynamical features. As I will show, there is an interplay between them which reveals that the position of a node in a network is intimately related with its dynamical properties. Finally, the last part of this PhD Thesis is composed only by Chapter 9, which contains the conclusions and future perspectives that may arise from the exposed results. In view of all, I hope that reading this Thesis will give a complementary perspective of one of the most extraordinary complex systems: The human brain.

An investigation of the performance of a new Mechanical thrombectomy device using Bond Graph modelling: application to the extraction of blood clots in the middle cerebral artery

A number of thrombectomy devices using a variety of methods have now been developed to facilitate clot removal. We present research involving one such experimental device recently developed in the UK, called a ‘GP’ Thrombus Aspiration Device (GPTAD). This device has the potential to bring about the extraction of a thrombus. Although the device is at a relatively early stage of development, the results look encouraging. In this work, we present an analysis and modeling of the GPTAD by means of the bond graph technique; it seems to be a highly effective method of simulating the device under a variety of conditions. Such modeling is useful in optimizing the GPTAD and predicting the result of clot extraction. The aim of this simulation model is to obtain the minimum pressure necessary to extract the clot and to verify that both the pressure and the time required to complete the clot extraction are realistic for use in clinical situations, and are consistent with any experimentally obtained data. We therefore consider aspects of rheology and mechanics in our modeling.

Detección y seguimiento de objetos en vídeos de actividades de vida diaria para rehabilitación de pacientes con daño cerebral adquirido

Las técnicas de rehabilitación permiten la recuperación y mejora de las funciones dañadas o deterioradas y ayuda al paciente con DCA a adaptarse a su nueva situación. El avance tecnológico que se ha producido en las últimas décadas, ha impulsado la investigación en el diseño y desarrollo de nuevos modelos de rehabilitación. La tecnología de vídeo interactivo se convierte en un elemento de apoyo en estos nuevos modelos rehabilitadores. Se hace necesario desarrollar nuevos algoritmos de segmentación y seguimiento que permitan dotar de información adicional a los vídeos. En este trabajo se han implementado y evaluado dos métodos que permiten realizar la detección y el seguimiento de objetos de interés.

Análisis comparativo de algoritmos de aprendizaje para predecir la evolución de pacientes con Daño Cerebral Adquirido

ste trabajo presenta un análisis comparativo entre tres algoritmos de aprendizaje diferentes basados en Árboles de Decisión (C4.5) y Redes Neuronales Artificiales (Perceptrón Multicapa MLP y Red Neuronal de Regresión General GRNN) que han sido implementados con el objetivo de predecir los resultados de la rehabilitación cognitiva de personas con daño cerebral adquirido. En el análisis se han incluido datos demográficos del paciente, el perfil de afectación y los resultados provenientes de las tareas de rehabilitación ejecutadas por los pacientes. Los modelos han sido evaluados utilizando la base de datos del Institut Guttmann. El rendimiento de los algoritmos se midió a través del análisis de la especificidad, sensibilidad y exactitud en la precisión y el análisis de la matriz de confusión. Los resultados muestran que la implementación del C4.5 alcanzó una especificidad, sensibilidad y exactitud en la precisión del 98.43%, 83.77% y 89.42% respectivamente. El rendimiento del C4.5 fue significativamente superior al obtenido por el Perceptrón Multicapa y la Red de Regresión General.

Minería de Datos usando Metaplasticidad Artificial en la Rehabilitación Cognitiva de Pacientes con Daño Cerebral

El propósito principal de esta investigación es la aplicación de la Metaplasticidad Artificial en un Perceptrón Multicapa (AMMLP) como una herramienta de minería de datos para la predicción y extracción explícita de conocimiento del proceso de rehabilitación cognitiva en pacientes con daño cerebral adquirido. Los resultados obtenidos por el AMMLP junto con el posterior análisis de la base de datos ayudarían a los terapeutas a conocer las características de los pacientes que mejoran y los programas de rehabilitación que han seguido. Esto incrementaría el conocimiento del proceso de rehabilitación y facilitaría la elaboración de hipótesis terapéuticas permitiendo la optimización y personalización de las terapias. La evaluación del AMMLP se ha realizado con datos proporcionados por el Institut Guttmann. Los resultados del AMMLP fueron comparados con los obtenidos con una red neuronal de retropropagación y con árboles de decisión. La exactitud en la predicción obtenida por el AMMLP en la subfunción cognitiva memoria verbal-visual fue de 90.71 %, resultado muy superior a los obtenidos por los demás algoritmos.

Análisis de interfaces basadas en movimientos de iris y de cabeza para personas con parálisis cerebral

Este documento es la memoria final del trabajo de fin de Máster para optar al título de Máster en Ingeniería de Sistemas Electrónicos. El trabajo lleva por nombre “Análisis de interfaces basadas en movimientos de iris y de cabeza para personas con parálisis cerebral”. Ha sido desarrollado por el Ing. Alejandro Clemotte bajo la supervisión del Dr. Rafael Raya, Dr. Ramón Ceres y el Dr. Ricardo de Cordoba en el periodo 2011-2013. El trabajo ha sido desarrollado en las instalaciones del grupo de bioingeniería del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (GBIO-CSIC) [1] en el marco de desarrollo del Máster en Ingeniería de Sistemas Electrónicos de la Universidad Politécnica de Madrid. Los avances tecnológicos permiten mejorar la calidad de vida de las personas. Sin embargo en ocasiones, la tecnología no se encuentra al alcance de todos los seres humanos ya que quienes padecen de limitaciones motrices, auditivas, del habla, etc., no pueden acceder a estos beneficios por la falta de interfaces adaptadas a las capacidades de estos colectivos menores. En particular el ordenador es una herramienta tecnológica que permite realizar infinitud de tareas, tanto sociales, de rehabilitación, del tipo lúdicas, etc. [2], difícilmente accesible para personas con capacidades limitadas. Es por ello importante el desarrollo de esfuerzos que permitan la construcción de herramientas de acceso universal. El trabajo realizado consiste en estudiar de forma práctica el desempeño de personas con parálisis cerebral y sin discapacidad mientras que estas realizan tareas de alcance al objetivo. Las tareas serán realizadas con dos interfaces alternativas al ordenador. Se analizaran las limitaciones técnicas de cada una de ellas mediante la definición de métricas especiales y se realizará una propuesta conceptual para la reducción de tales limitaciones, con el fin de mejorar la accesibilidad del computador para el grupo de personas con discapacidad. Calificación del tribunal: 10 con matrícula de honor

Relación entre las pruebas de funcionalidad de la marcha en personas con daño cerebral adquirido en fase subaguda

Objetivo: Analizar el grado de relación entre cuatro pruebas que valoran la funcionalidad de la marcha en sujetos jóvenes con daño cerebral adquirido (DCA) en fase subaguda y conocer el grado de relación entre estas pruebas y la percepción subjetiva de seguridad en actividades de la vida diaria. Metodología: 67 participantes jóvenes con DCA en fase subaguda (43 hombres y 24 mujeres) con una edad media 35,09 años. Se realizó estadística descriptiva de todas las variables demográficas: género, edad, IMC, meses desde que se produjo la lesión y etiología lesional. Para analizar si existe correlación entre las variables se utilizó el coeficiente de Pearson. Resultados: El Timed 10-Meter Walk presenta una correlación muy alta con Timed Up and Go (TUG) (r=093), alta con el 6-Minute Walk Test (r=0,77) y moderada con el Step Test (r=0,56). El 6-Minute Walk Test presenta una correlación alta con el TUG (r=0,82) y una correlación moderada con el Step Test (r=0,69). El Step Test presenta una correlación moderada con el TUG (r= -0,68). The Activities-specific Balance Confidence Scale (ABC) presenta una correlación moderada con el Timed 10-Meter Walk (r=0,42), TUG (R=0,40), 6-Minute Walk Test (r=0,40) y Step Test (r=0,44). Conclusiones: Las pruebas de funcionalidad de la marcha presentan una correlación significativa entre moderada y muy alta en personas jóvenes con DCA. El ABC presenta una correlación significativa moderada con las cuatro variables de funcionalidad de la marcha analizadas en esta población

Análisis del efecto de las actividades físicas grupales en pacientes con daño cerebral adquirido en fase subaguda

Introducción. El daño cerebral adquirido (DCA) hace referencia a cualquier tipo de lesión no degenerativa que se produce en el cerebro. Las actividades físicas grupales (AFG) se presentan como un tratamiento efectivo para la mejora de la capacidad funcional. Objetivo. Analizar la eficacia de un programa de AFG en personas con DCA en fase subaguda para su integración física en la comunidad. Pacientes y métodos. Treinta y tres pacientes con DCA, con una edad de 33,18 ± 10,39 años, participaron en un programa de AFG (talleres de circuito, equilibrio simple, equilibrio dual, desplazamiento dual y actividades físico-deportivas) de 10 semanas. Al comenzar y concluir el programa se evaluaron las variables de velocidad (prueba de velocidad de la marcha en 10 metros), resistencia (prueba de marcha de seis minutos), equilibrio dinámico (Step Test), capacidad funcional(Timed Up & Go), escala de percepción de seguridad (Activities-specific Balance Confidence Scale) y Physical Activity and Disability Survey (PADS), el promedio por hora de la intensidad de la actividad y el número de pasos fuera del centro de rehabilitación (usando monitores de actividad física). La prueba t para muestras relacionadas se utilizó para evaluar las diferencias en las variables. Resultados. Se hallaron diferencias significativas (p ≤ 0,05) en las variables de velocidad, resistencia, equilibrio, capacidad funcional, percepción de seguridad, percepción de realización de actividad general (pregunta 3 del PADS) y número de pasos. Conclusión. Los programas de AFG mejoran las capacidades físicas, percepción de seguridad, realización de actividad en general y número de pasos, lo que puede conllevar una mayor participación en la comunidad.

Relación de la mejora de la calidad de vida de los sujetos que practican actividad física con daño cerebral adquirido

RELACIÓN DE LA MEJORA DE LA CALIDAD DE VIDA DE LOS SUJETOS QUE PRACTICAN ACTIVIDAD FÍSICA CON DEÑO CEREBRAL ADQUIRIDO

Estudio Multimodal de la Funcionalidad Cortical en ratones Transgénicos con Síndrome X Frágil y la modulación del dolor

El dolor es un síntoma frecuente en la práctica médica. En España, un estudio realizado en el año 2000 demostró que cada médico atiende un promedio de 181 pacientes con dolor por mes, la mayoría de ellos con dolor crónico moderado1. Del 7%-8% de la población europea está afectada y hasta el 5% puede ser grave2-3, se estima, que afecta a más de dos millones de españoles4. En la consulta de Atención Primaria, los pacientes con dolor neuropático tienen tasas de depresión mucho mayores 5-6-7. El dolor neuropático8 es el dolor causado por daño o enfermedad que afecta al sistema somato-sensorial, es un problema de salud pública con un alto coste laboral, debido a que existe cierto desconocimiento de sus singularidades, tanto de su diagnóstico como de su tratamiento, que al fallar, el dolor se perpetúa y se hace más rebelde a la hora de tratarlo, en la mayoría de las ocasiones pasa a ser crónico. Los mecanismos fisiopatológicos son evolutivos, se trata de un proceso progresivo e integrado que avanza si no recibe tratamiento, ocasionando graves repercusiones en la calidad de vida de los pacientes afectados9. De acuerdo a Prusiner (premio nobel de medicina 1997), en todas las enfermedades neurodegenerativas hay algún tipo de proceso anormal de la función neuronal. Las enfermedades neurodegenerativas son la consecuencia de anormalidades en el proceso de ciertas proteínas que intervienen en el ciclo celular, por lo tanto da lugar al cúmulo de las mismas en las neuronas o en sus proximidades, disminuyendo o anulando sus funciones, como la enfermedad de Alzheimer y el mismo SXF. La proteína FMRP (Fragile Mental Retardation Protein), esencial para el desarrollo cognitivo normal, ha sido relacionada con la vía piramidal del dolor10-11-12. El Síndrome de X Frágil13-14 (SXF), se debe a la mutación del Gen (FMR-1). Como consecuencia de la mutación, el gen se inactiva y no puede realizar la función de sintetizar la proteína FMRP. Por su incidencia se le considera la primera causa de Deficiencia Mental Hereditaria sólo superada por el Síndrome de Down. La electroencefalografía (EEG) es el registro de la actividad bioeléctrica cerebral que ha traído el desarrollo diario de los estudios clínicos y experimentales para el descubrimiento, diagnóstico y tratamiento de un gran número de anormalidades neurológicas y fisiológicas del cerebro y el resto del sistema nervioso central (SNC) incluyendo el dolor. El objetivo de la presente investigación es por medio de un estudio multimodal, desarrollar nuevas formas de presentación diagnóstica mediante técnicas avanzadas de procesado de señal y de imagen, determinando así los vínculos entre las evaluaciones cognitivas y su correlación anatómica con la modulación al dolor presente en patologías relacionadas con proteína FMRP. Utilizando técnicas biomédicas (funcionalestructural) para su caracterización. Para llevar a cabo esta tarea hemos utilizado el modelo animal de ratón. Nuestros resultados en este estudio multimodal demuestran que hay alteraciones en las vías de dolor en el modelo animal FMR1-KO, en concreto en la modulación encefálica (dolor neuropático), los datos se basan en los resultados del estudio estructural (imagen histología), funcional (EEG) y en pruebas de comportamiento (Laberinto de Barnes). En la Histología se muestra una clara asimetría estructural en el modelo FMR1 KO con respecto al control WT, donde el hemisferio Izquierdo tiene mayor densidad de masa neuronal en KO hembras 56.7%-60.8%, machos 58.3%-61%, en WT hembras 62.7%-62.4%, machos 55%-56.2%, hemisferio derecho-izquierdo respectivamente, esto refleja una correlación entre hemisferios muy baja en los sujetos KO (~50%) con respecto a los control WT (~90%). Se encontró correlación significativa entre las pruebas de memoria a largo plazo con respecto a la asimetría hemisférica (r = -0.48, corregido <0,05). En el estudio de comportamiento también hay diferencias, los sujetos WT tuvieron 22% un de rendimiento en la memoria a largo plazo, mientras que en los machos hay deterioro de memoria de un 28% que se corresponden con la patología en humanos. En los resultados de EEG estudiados en el hemisferio izquierdo, en el área de la corteza insular, encuentran que la latencia de la respuesta al potencial evocado es menor (22vs32 15vs96seg), la intensidad de la señal es mayor para los sujetos experimentales FMR1 KO frente a los sujetos control, esto es muy significativo dados los resultados en la histología (140vs129 145vs142 mv). Este estudio multimodal corrobora que las manifestaciones clínicas del SXF son variables dependientes de la edad y el sexo. Hemos podido corroborar en el modelo animal que en la etapa de adulto, los varones con SXF comienzan a desarrollar problemas en el desempeño de tareas que requieren la puesta en marcha de la función ejecutiva central de la memoria de trabajo (almacenamiento temporal). En el análisis del comportamiento es difícil llegar a una conclusión objetiva, se necesitan más estudios en diferentes etapas de la vida corroborados con resultados histológicos. Los avances logrados en los últimos años en su estudio han sido muy positivos, de tal modo que se están abriendo nuevas vías de investigación en un conjunto de procesos que representan un gran desafío a problemas médicos, asistenciales, sociales y económicos a los que se enfrentan los principales países desarrollados, con un aumento masivo de las expectativas de vida y de calidad. Las herramientas utilizadas en el campo de las neurociencias nos ofrecen grandes posibilidades para el desarrollo de estrategias que permitan ser utilizadas en el área de la educación, investigación y desarrollo. La genética determina la estructura del cerebro y nuestra investigación comprueba que la ausencia de FMRP también podría estar implicada en la modulación del dolor como parte de su expresión patológica siendo el modelo animal un punto importante en la investigación científica fundamental para entender el desarrollo de anormalidades en el cerebro. ABSTRACT Pain is a common symptom in medical practice. In Spain, a study conducted in 2000 each medical professional treats an average of 181 patients with pain per month, most of them with chronic moderate pain. 7% -8% of the European population is affected and up to 5% can be serious, it is estimated to affect more than two million people in Spain. In Primary Care, patients with neuropathic pain have much higher rates of depression. Neuropathic pain is caused by damage or disease affecting the somatosensory system, is a public health problem with high labor costs, there are relatively unfamiliar with the peculiarities in diagnosis and treatment, failing that, the pain is perpetuated and becomes rebellious to treat, in most cases becomes chronic. The pathophysiological mechanisms are evolutionary, its a progressive, if untreated, causing severe impact on the quality of life of affected patients. According to Prusiner (Nobel Prize for Medicine 1997), all neurodegenerative diseases there is some abnormal process of neuronal function. Neurodegenerative diseases are the result of abnormalities in the process of certain proteins involved in the cell cycle, reducing or canceling its features such as Alzheimer's disease and FXS. FMRP (Fragile Mental Retardation Protein), is essential for normal cognitive development, and has been linked to the pyramidal tract pain. Fragile X Syndrome (FXS), is due to mutation of the gene (FMR-1). As a consequence of the mutation, the gene is inactivated and can not perform the function of FMRP synthesize. For its incidence is considered the leading cause of Mental Deficiency Hereditary second only to Down Syndrome. Electroencephalography (EEG) is the recording of bioelectrical brain activity, is a advancement of clinical and experimental studies for the detection, diagnosis and treatment of many neurological and physiological abnormalities of the brain and the central nervous system, including pain. The objective of this research is a multimodal study, is the development of new forms of presentation using advanced diagnostic techniques of signal processing and image, to determine the links between cognitive evaluations and anatomic correlation with pain modulation to this protein FMRP-related pathologies. To accomplish this task have used the mouse model. Our results in this study show alterations in multimodal pain pathways in FMR1-KO in brain modulation (neuropathic pain), the data are based on the results of the structural study (histology image), functional (EEG) testing and behavior (Barnes maze). Histology In structural asymmetry shown in FMR1 KO model versus WT control, the left hemisphere is greater density of neuronal mass (KO females 56.7% -60.8%, 58.3% -61% males, females 62.7% -62.4 WT %, males 55% -56.2%), respectively right-left hemisphere, this reflects a very low correlation between hemispheres in KO (~ 50%) subjects compared to WT (~ 90%) control. Significant correlation was found between tests of long-term memory with respect to hemispheric asymmetry (r = -0.48, corrected <0.05). In the memory test there are differences too, the WT subjects had 22% yield in long-term memory, in males there memory impairment 28% corresponding to the condition in humans. The results of EEG studied in the left hemisphere, in insular cortex area, we found that the latency of the response evoked potential is lower (22vs32 15vs96seg), the signal strength is higher for the experimental subjects versus FMR1 KO control subjects, this is very significant given the results on histology (140vs129 145vs142 mv). This multimodal study confirms that the clinical manifestations of FXS are dependent variables of age and sex. We have been able to corroborate in the animal model in the adult stage, males with FXS begin developing problems in the performance of tasks that require the implementation of the central executive function of working memory (temporary storage). In behavior analysis is difficult to reach an objective conclusion, more studies are needed in different life stages corroborated with histologic findings. Advances in recent years were very positive, being opened new lines of research that represent a great challenge to physicians, health care, social and economic problems facing the major developed countries, with a massive increase in life expectancy and quality. The tools used in the field of neuroscience offer us great opportunities for the development of strategies to be used in the area of education, research and development. Genetics determines the structure of the brain and our research found that the absence of FMRP might also be involved in the modulation of pain as part of their pathological expression being an important animal model in basic scientific research to understand the development of abnormalities in brain.

Random positions of dendritic spines in human cerebral cortex

Dendritic spines establish most excitatory synapses in the brain and are located in Purkinje cell’s dendrites along helical paths, perhaps maximizing the probability to contact different axons. To test whether spine helixes also occur in neocortex, we reconstructed >500 dendritic segments from adult human cortex obtained from autopsies. With Fourier analysis and spatial statistics, we analyzed spine position along apical and basal dendrites of layer 3 pyramidal neurons from frontal, temporal, and cingulate cortex. Although we occasionally detected helical positioning, for the great majority of dendrites we could not reject the null hypothesis of spatial randomness in spine locations, either in apical or basal dendrites, in neurons of different cortical areas or among spines of different volumes and lengths. We conclude that in adult human neocortex spine positions are mostly random. We discuss the relevance of these results for spine formation and plasticity and their functional impact for cortical circuits.

Random positioning of dendritic spines in the human cerebral cortex

Dendritic spines establish most excitatory synapses in the brain and are located in Purkinje cell?s dendrites along helical paths, perhaps maximizing the probability to contact different axons. To test whether spine helixes also occur in neocortex, we reconstructed ?500 dendritic segments from adult human cortex obtained from autopsies. With Fourier analysis and spatial statistics, we analyzed spine position along apical and basal dendrites of layer 3 pyramidal neurons from frontal, temporal, and cingulate cortex. Although we occasionally detected helical positioning, for the great majority of dendrites we could not reject the null hypothesis of spatial randomness in spine locations, either in apical or basal dendrites, in neurons of different cortical areas or among spines of different volumes and lengths. We conclude that in adult human neocortex spine positions are mostly random. We discuss the relevance of these results for spine formation and plasticity and their functional impact for cortical circuits.

Plataforma terapeútica basada en Kinect para niños con parálisis cerebral infantil

El sistema SONRIE (Sistema de terapia, basadO en KiNect, paRa nIños con parálisis cErebral), realizado como Proyecto Fin de Grado por Dña. Estefanía Sampedro Sánchez, se desarrolló con el fin de permitir el proceso de rehabilitación de los músculos faciales en niños con Parálisis Cerebral Infantil (PCI). SONRIE se compone de una plataforma de juegos cuyo objetivo es lograr una mejora terapéutica en la musculatura orofacial de niños diagnosticados de PCI con edades comprendidas entre los 4 y los 12 años. El escenario de aplicación del sistema SONRIE son las escuelas de integración que tienen escolarizados alumnos diagnosticados con este trastorno. La posibilidad de rehabilitación de los músculos faciales mediante tratamientos que se apoyan en el uso de sistemas telemáticos, junto con el empleo de tecnologías actuales (Realidad Virtual, Realidad Aumentada y Serious Games) supone una gran innovación en el entorno de la neuro-rehabilitación, entendida como el proceso de terapia que permite optimizar la participación de una persona en la sociedad, alcanzando un grado de bienestar óptimo. El trabajo realizado en este Proyecto Fin de Grado pretende escalar el sistema SONRIE, mediante el análisis, diseño y desarrollo de un Framework encargado de facilitar, ampliar y validar el uso adecuado del sistema SONRIE en entornos escolares a través de la integración de nuevas tecnologías. La plataforma desarrollada en este proyecto, permite dotar de dinamismo y persistencia a la plataforma de juegos, ofreciendo a los usuarios de SONRIE (principalmente fisioterapeutas y rehabilitadores que trabajan en entornos escolares) un sistema de terapia para niños con PCI accesible vía web. En este Proyecto Fin de Grado se describe el conjunto de componentes software desarrollados con el fin de proporcionar un entorno web que escale el sistema SONRIE, convirtiéndolo en un sistema de terapia efectivo, completo y usable. ABSTRACT. The SONRIE system (Sistema de terapia, basadO en KiNect, paRa nIños con parálisis cErebral), performed as a final project by Miss Estefanía Sampedro, was developed in order to allow the rehabilitation process of the facial muscles of children with Cerebral Palsy (CP). SONRIE consists of a gaming platform which aims to achieve a therapeutic improvement in the orofacial musculature on children diagnosed with CP aged between 4 and 12 years. The application scenario of the SONRIE system are the integration schools that have students diagnosed with this disorder. The possibility of rehabilitation of facial muscles through treatments based on the use of telematics systems, together with the use of new technologies (Virtual Reality, Augmented Reality and Serious Games) is a great innovation in the neuro-rehabilitation environment, understood as the therapy process that optimizes the participation of a person in the society, reaching an optimum level of welfare. The work done in this final project aims to scale the SONRIE system, through the analysis, design and development of a framework in charge of facilitating, extending and validating the proper use of the SONRIE system in school environments, through the integration of new technologies. The platform developed in this project, can provide dynamism and persistence to the gaming platform, offering to the SONRIE users (mainly physiotherapists and rehabilitators who work in school settings) a therapy system for children with CP accessible via web. In this final project are described the software components developed in order to provide a web environment that scales the SONRIE system, making it an effective, complete and usable therapy system.

Modelado y Evaluación de Entornos Virtuales Interactivos para Rehabilitación Cognitiva en Daño Cerebral

El Daño Cerebral (DC) se refiere a cualquier lesión producida en el cerebro y que afecta a su funcionalidad. Se ha convertido en una de las principales causas de discapacidad neurológica de las sociedades desarrolladas. Hasta la más sencilla de las actividades y acciones que realizamos en nuestro día a día involucran a los procesos cognitivos. Por ello, la alteración de las funciones cognitivas como consecuencia del DC, limita no sólo la calidad de vida del paciente sino también la de las persona de su entorno. La rehabilitación cognitiva trata de aumentar la autonomía y calidad de vida del paciente minimizando o compensando los desórdenes funciones causados por el episodio de DC. La plasticidad cerebral es una propiedad intrínseca al sistema nervioso humano por la que en función a la experiencia se crean nuevos patrones de conectividad. El propósito de la neurorrehabilitación es precisamente modular esta propiedad intrínseca a partir de ejercicios específicos, los cuales podrían derivar en la recuperación parcial o total de las funciones afectadas. La incorporación de la tecnología a las terapias de rehabilitación ha permitido desarrollar nuevas metodologías de trabajo. Esto ha ayudado a hacer frente a las dificultades de la rehabilitación que los procesos tradicionales no logran abarcar. A pesar del gran avance realizado en los Ãoltimos años, todavía existen debilidades en el proceso de rehabilitación; por ejemplo, la trasferencia a la vida real de las habilidades logradas durante la terapia de rehabilitación, así como su generalización a otras actividades cotidianas. Los entornos virtuales pueden reproducir situaciones cotidianas. Permiten simular, de forma controlada, los requisitos conductuales que encontramos en la vida real. En un contexto terapéutico, puede ser utilizado por el neuropsicólogo para corregir en el paciente comportamientos patológicos no deseados, realizar intervenciones terapéuticas sobre Actividades de Vida Diaria que estimulen conductas adaptativas. A pesar de que las tecnologías actuales tienen potencial suficiente para aportar nuevos beneficios al proceso de rehabilitación, existe cierta reticencia a su incorporación a la clínica diaria. A día de hoy, no se ha podido demostrar que su uso aporte una mejorar significativa con respecto a otro tipo de intervención; en otras palabras, no existe evidencia científica de la eficacia del uso de entornos virtuales interactivos en rehabilitación. En este contexto, la presente Tesis Doctoral trata de abordar los aspectos que mantienen a los entornos virtuales interactivos al margen de la rutina clínica diaria. Se estudian las diferentes etapas del proceso de rehabilitación cognitiva relacionado con la integración y uso de estos entornos: diseño de las actividades, su implementación en el entorno virtual, y finalmente la ejecución por el paciente y análisis de los respectivos datos. Por tanto, los bloques en los que queda dividido el trabajo de investigación expuesto en esta memoria son: 1. Diseño de las AVD. La definición y configuración de los elementos que componen la AVD permite al terapeuta diseñar estrategias de intervención terapéutica para actuar sobre el comportamiento del paciente durante la ejecución de la actividad. En esta parte de la tesis se pretende formalizar el diseño de las AVD de tal forma que el terapeuta pueda explotar el potencial tecnológico de los entornos virtuales interactivos abstrayéndose de la complejidad implícita a la tecnología. Para hacer viable este planteamiento se propone una metodología que permita modelar la definición de las AVD, representar el conocimiento implícito en ellas, y asistir al neuropsicólogo durante el proceso de diseño de la intervención clínica. 2. Entorno virtual interactivo. El gran avance tecnológico producido durante los Ãoltimos años permite reproducir AVD interactivas en un contexto de uso clínico. El objetivo perseguido en esta parte de la Tesis es el de extraer las características potenciales de esta solución tecnológica y aplicarla a las necesidades y requisitos de la rehabilitación cognitiva. Se propone el uso de la tecnología de Vídeo Interactivo para el desarrollo de estos entornos virtuales. Para la evaluación de la misma se realiza un estudio experimental dividido en dos fases con la participación de sujetos sanos y pacientes, donde se valora su idoneidad para ser utilizado en terapias de rehabilitación cognitiva. 3. Monitorización de las AVD. El uso de estos entornos virtuales interactivos expone al paciente ante una gran cantidad de estímulos e interacciones. Este hecho requiere de instrumentos de monitorización avanzado que aporten al terapeuta información objetiva sobre el comportamiento del paciente, lo que le podría permitir por ejemplo evaluar la eficacia del tratamiento. En este apartado se propone el uso de métricas basadas en la atención visual y la interacción con el entorno para conocer datos sobre el comportamiento del paciente durante la AVD. Se desarrolla un sistema de monitorización integrado con el entorno virtual que ofrece los instrumentos necesarios para la evaluación de estas métricas para su uso clínico. La metodología propuesta ha permitido diseñar una AVD basada en la definición de intervenciones terapéuticas. Posteriormente esta AVD has sido implementada mediante la tecnología de vídeo interactivo, creando así el prototipo de un entorno virtual para ser utilizado por pacientes con déficit cognitivo. Los resultados del estudio experimental mediante el cual ha sido evaluado demuestran la robustez y usabilidad del sistema, así como su capacidad para intervenir sobre el comportamiento del paciente. El sistema monitorización que ha sido integrado con el entorno virtual aporta datos objetivos sobre el comportamiento del paciente durante la ejecución de la actividad. Los resultados obtenidos permiten contrastar las hipótesis de investigación planteadas en la Tesis Doctoral, aportando soluciones que pueden ayudar a la integración de los entornos virtuales interactivos en la rutina clínica. Esto abre una nueva vía de investigación y desarrollo que podría suponer un gran progreso y mejora en los procesos de neurorrehabilitación cognitiva en daño cerebral. ABSTRACT Brain injury (BI) refers to medical conditions that occur in the brain, altering its function. It becomes one of the main neurological disabilities in the developed society. Cognitive processes determine individual performance in Activities of Daily Living (ADL), thus, the cognitive disorders after BI result in a loss of autonomy and independence, affecting the patient’s quality of life. Cognitive rehabilitation seeks to increase patients’ autonomy and quality of life minimizing or compensating functional disorders showed by BI patients. Brain plasticity is an intrinsic property of the human nervous system whereby its structure is changed depending on experience. Neurorehabilitation pursuits a precise modulation of this intrinsic property, based on specific exercises to induce functional changes, which could result in partial or total recovery of the affected functions. The new methodologies that can be approached by applying technologies to the rehabilitation process, permit to deal with the difficulties which are out of the scope of the traditional rehabilitation. Despite this huge breakthrough, there are still weaknesses in the rehabilitation process, such as the transferring to the real life those skills reached along the therapy, and its generalization to others daily activities. Virtual environments reproduce daily situations. Behavioural requirements which are similar to those we perceive in real life, are simulated in a controlled way. In these virtual environments the therapist is allowed to interact with patients without even being present, inhibiting unsuitable behaviour patterns, stimulating correct answers throughout the simulation and enhancing stimuli with supplementary information when necessary. Despite the benefits which could be brought to the cognitive rehabilitation by applying the potential of the current technologies, there are barriers for widespread use of interactive virtual environments in clinical routine. At present, the evidence that these technologies bring a significant improvement to the cognitive therapies is limited. In other words, there is no evidence about the efficacy of using virtual environments in rehabilitation. In this context, this work aims to address those issues which keep the virtual environments out of the clinical routine. The stages of the cognitive rehabilitation process, which are related with the use and integration of these environments, are analysed: activities design, its implementation in the virtual environment, and the patient’s performance and the data analysis. Hence, the thesis is comprised of the main chapters that are listed below: 1. ADL Design.Definition and configuration of the elements which comprise the ADL allow the therapist to design intervention strategies to influence over the patient behaviour along the activity performance. This chapter aims to formalise the AVD design in order to help neuropsychologists to make use of the interactive virtual environments’ potential but isolating them from the complexity of the technology. With this purpose a new methodology is proposed as an instrument to model the ADL definition, to manage its implied knowledge and to assist the clinician along the design process of the therapeutic intervention. 2. Interactive virtual environment. Continuous advancements make the technology feasible for re-creating rehabilitation therapies based on ADL. The goal of this stage is to analyse the main features of virtual environments in order to apply them according to the cognitive rehabilitation’s requirements. The interactive video is proposed as the technology to develop virtual environments. Experimental study is carried out to assess the suitability of the interactive video to be used by cognitive rehabilitation. 3. ADL monitoring system. This kind of virtual environments bring patients in front lots of stimuli and interactions. Thus, advanced monitoring instruments are needed to provide therapist with objective information about patient’s behaviour. This thesis chapter propose the use of metrics rely on visual patients’ visual attention and their interactions with the environment. A monitoring system has been developed and integrated with the interactive video-based virtual environment, providing neuropsychologist with the instruments to evaluate the clinical force of this metrics. Therapeutic interventions-based ADL has been designed by using the proposed methodology. Interactive video technology has been used to develop the ADL, resulting in a virtual environment prototype to be use by patients who suffer a cognitive deficits. An experimental study has been performed to evaluate the virtual environment, whose overcomes show the usability and solidity of the system, and also its capacity to have influence over patient’s behaviour. The monitoring system, which has been embedded in the virtual environment, provides objective information about patients’ behaviour along their activity performance. Research hypothesis of the Thesis are proven by the obtained results. They could help to incorporate the interactive virtual environments in the clinical routine. This may be a significant step forward to enhance the cognitive neurorehabilitation processes in brain injury.