Advanced morphometric techniques applied to the study of human brain anatomy

El desarrollo de las técnicas de imágenes por resonancia magnética han permitido el estudio y cuantificación, in vivo, de los cambios que ocurren en la morfología cerebral ligados a procesos tales como el neurodesarrollo, el envejecimiento, el aprendizaje o la enfermedad. Un gran número de métodos de morfometría han sido desarrollados con el fin de extraer la información contenida en estas imágenes y traducirla en indicadores de forma o tamaño, tales como el volumen o el grosor cortical; marcadores que son posteriormente empleados para encontrar diferencias estadísticas entre poblaciones de sujetos o realizar correlaciones entre la morfología cerebral y, por ejemplo, la edad o la severidad de determinada enfermedad. A pesar de la amplia variedad de biomarcadores y metodologías de morfometría, muchos estudios sesgan sus hipótesis, y con ello los resultados experimentales, al empleo de un número reducido de biomarcadores o a al uso de una única metodología de procesamiento. Con el presente trabajo se pretende demostrar la importancia del empleo de diversos métodos de morfometría para lograr una mejor caracterización del proceso que se desea estudiar. En el mismo se emplea el análisis de forma para detectar diferencias, tanto globales como locales, en la morfología del tálamo entre pacientes adolescentes con episodios tempranos de psicosis y adolescentes sanos. Los resultados obtenidos demuestran que la diferencia de volumen talámico entre ambas poblaciones de sujetos, previamente descrita en la literatura, se debe a una reducción del volumen de la región anterior-mediodorsal y del núcleo pulvinar del tálamo de los pacientes respecto a los sujetos sanos. Además, se describe el desarrollo de un estudio longitudinal, en sujetos sanos, que emplea simultáneamente distintos biomarcadores para la caracterización y cuantificación de los cambios que ocurren en la morfología de la corteza cerebral durante la adolescencia. A través de este estudio se revela que el proceso de “alisado” que experimenta la corteza cerebral durante la adolescencia es consecuencia de una disminución de la profundidad, ligada a un incremento en el ancho, de los surcos corticales. Finalmente, esta metodología es aplicada, en un diseño transversal, para el estudio de las causas que provocan el decrecimiento tanto del grosor cortical como del índice de girificación en adolescentes con episodios tempranos de psicosis. ABSTRACT The ever evolving sophistication of magnetic resonance image techniques continue to provide new tools to characterize and quantify, in vivo, brain morphologic changes related to neurodevelopment, senescence, learning or disease. The majority of morphometric methods extract shape or size descriptors such as volume, surface area, and cortical thickness from the MRI image. These morphological measurements are commonly entered in statistical analytic approaches for testing between-group differences or for correlations between the morphological measurement and other variables such as age, sex, or disease severity. A wide variety of morphological biomarkers are reported in the literature. Despite this wide range of potentially useful biomarkers and available morphometric methods, the hypotheses and findings of the grand majority of morphological studies are biased because reports assess only one morphometric feature and usually use only one image processing method. Throughout this dissertation biomarkers and image processing strategies are combined to provide innovative and useful morphometric tools for examining brain changes during neurodevelopment. Specifically, a shape analysis technique allowing for a fine-grained assessment of regional thalamic volume in early-onset psychosis patients and healthy comparison subjects is implemented. Results show that disease-related reductions in global thalamic volume, as previously described by other authors, could be particularly driven by a deficit in the anterior-mediodorsal and pulvinar thalamic regions in patients relative to healthy subjects. Furthermore, in healthy adolescents different cortical features are extracted and combined and their interdependency is assessed over time. This study attempts to extend current knowledge of normal brain development, specifically the largely unexplored relationship between changes of distinct cortical morphological measurements during adolescence. This study demonstrates that cortical flattening, present during adolescence, is produced by a combination of age-related increase in sulcal width and decrease in sulcal depth. Finally, this methodology is applied to a cross-sectional study, investigating the mechanisms underlying the decrease in cortical thickness and gyrification observed in psychotic patients with a disease onset during adolescence.

Development of Brain-Computer Interfaces using Evolvable Hardware

Brain-Computer Interfaces are usually tackled from a medical point of view, correlating observed phenomena to physical facts known about the brain. Existing methods of classification lie in the application of deterministic algorithms and depend on certain degree of knowledge about the underlying phenomena so as to process data. In this demo, different architectures for an evolvable hardware classifier implemented on an FPGA are proposed, in line with the objective of generalizing evolutionary algorithms regardless of the application.

The evolution of the brain, the human nature of cortical circuits and intellectual creativity

The tremendous expansion and the differentiation of the neocortex constitute two major events in the evolution of the mammalian brain. The increase in size and complexity of our brains opened the way to a spectacular development of cognitive and mental skills. This expansion during evolution facilitated the addition of microcircuits with a similar basic structure, which increased the complexity of the human brain and contributed to its uniqueness. However, fundamental differences even exist between distinct mammalian species. Here, we shall discuss the issue of our humanity from a neurobiological and historical perspective.

Computational methods to create and analyze a digital gene expression atlas of embryo development from microscopy images

Abstract The creation of atlases, or digital models where information from different subjects can be combined, is a field of increasing interest in biomedical imaging. When a single image does not contain enough information to appropriately describe the organism under study, it is then necessary to acquire images of several individuals, each of them containing complementary data with respect to the rest of the components in the cohort. This approach allows creating digital prototypes, ranging from anatomical atlases of human patients and organs, obtained for instance from Magnetic Resonance Imaging, to gene expression cartographies of embryo development, typically achieved from Light Microscopy. Within such context, in this PhD Thesis we propose, develop and validate new dedicated image processing methodologies that, based on image registration techniques, bring information from multiple individuals into alignment within a single digital atlas model. We also elaborate a dedicated software visualization platform to explore the resulting wealth of multi-dimensional data and novel analysis algo-rithms to automatically mine the generated resource in search of bio¬logical insights. In particular, this work focuses on gene expression data from developing zebrafish embryos imaged at the cellular resolution level with Two-Photon Laser Scanning Microscopy. Disposing of quantitative measurements relating multiple gene expressions to cell position and their evolution in time is a fundamental prerequisite to understand embryogenesis multi-scale processes. However, the number of gene expressions that can be simultaneously stained in one acquisition is limited due to optical and labeling constraints. These limitations motivate the implementation of atlasing strategies that can recreate a virtual gene expression multiplex. The developed computational tools have been tested in two different scenarios. The first one is the early zebrafish embryogenesis where the resulting atlas constitutes a link between the phenotype and the genotype at the cellular level. The second one is the late zebrafish brain where the resulting atlas allows studies relating gene expression to brain regionalization and neurogenesis. The proposed computational frameworks have been adapted to the requirements of both scenarios, such as the integration of partial views of the embryo into a whole embryo model with cellular resolution or the registration of anatom¬ical traits with deformable transformation models non-dependent on any specific labeling. The software implementation of the atlas generation tool (Match-IT) and the visualization platform (Atlas-IT) together with the gene expression atlas resources developed in this Thesis are to be made freely available to the scientific community. Lastly, a novel proof-of-concept experiment integrates for the first time 3D gene expression atlas resources with cell lineages extracted from live embryos, opening up the door to correlate genetic and cellular spatio-temporal dynamics. La creación de atlas, o modelos digitales, donde la información de distintos sujetos puede ser combinada, es un campo de creciente interés en imagen biomédica. Cuando una sola imagen no contiene suficientes datos como para describir apropiadamente el organismo objeto de estudio, se hace necesario adquirir imágenes de varios individuos, cada una de las cuales contiene información complementaria respecto al resto de componentes del grupo. De este modo, es posible crear prototipos digitales, que pueden ir desde atlas anatómicos de órganos y pacientes humanos, adquiridos por ejemplo mediante Resonancia Magnética, hasta cartografías de la expresión genética del desarrollo de embrionario, típicamente adquiridas mediante Microscopía Optica. Dentro de este contexto, en esta Tesis Doctoral se introducen, desarrollan y validan nuevos métodos de procesado de imagen que, basándose en técnicas de registro de imagen, son capaces de alinear imágenes y datos provenientes de múltiples individuos en un solo atlas digital. Además, se ha elaborado una plataforma de visualization específicamente diseñada para explorar la gran cantidad de datos, caracterizados por su multi-dimensionalidad, que resulta de estos métodos. Asimismo, se han propuesto novedosos algoritmos de análisis y minería de datos que permiten inspeccionar automáticamente los atlas generados en busca de conclusiones biológicas significativas. En particular, este trabajo se centra en datos de expresión genética del desarrollo embrionario del pez cebra, adquiridos mediante Microscopía dos fotones con resolución celular. Disponer de medidas cuantitativas que relacionen estas expresiones genéticas con las posiciones celulares y su evolución en el tiempo es un prerrequisito fundamental para comprender los procesos multi-escala característicos de la morfogénesis. Sin embargo, el número de expresiones genéticos que pueden ser simultáneamente etiquetados en una sola adquisición es reducido debido a limitaciones tanto ópticas como del etiquetado. Estas limitaciones requieren la implementación de estrategias de creación de atlas que puedan recrear un multiplexado virtual de expresiones genéticas. Las herramientas computacionales desarrolladas han sido validadas en dos escenarios distintos. El primer escenario es el desarrollo embrionario temprano del pez cebra, donde el atlas resultante permite constituir un vínculo, a nivel celular, entre el fenotipo y el genotipo de este organismo modelo. El segundo escenario corresponde a estadios tardíos del desarrollo del cerebro del pez cebra, donde el atlas resultante permite relacionar expresiones genéticas con la regionalización del cerebro y la formación de neuronas. La plataforma computacional desarrollada ha sido adaptada a los requisitos y retos planteados en ambos escenarios, como la integración, a resolución celular, de vistas parciales dentro de un modelo consistente en un embrión completo, o el alineamiento entre estructuras de referencia anatómica equivalentes, logrado mediante el uso de modelos de transformación deformables que no requieren ningún marcador específico. Está previsto poner a disposición de la comunidad científica tanto la herramienta de generación de atlas (Match-IT), como su plataforma de visualización (Atlas-IT), así como las bases de datos de expresión genética creadas a partir de estas herramientas. Por último, dentro de la presente Tesis Doctoral, se ha incluido una prueba conceptual innovadora que permite integrar los mencionados atlas de expresión genética tridimensionales dentro del linaje celular extraído de una adquisición in vivo de un embrión. Esta prueba conceptual abre la puerta a la posibilidad de correlar, por primera vez, las dinámicas espacio-temporales de genes y células.

Intelligent Therapy Assistant (ITA) for cognitive rehabilitation in patients with Acquired Brain Injury

This paper presents the design, development and first evaluation of an algorithm, named Intelligent Therapy Assistant (ITA), which automatically selects, configures and schedules rehabilitation tasks for patients with cognitive impairments after an episode of Acquired Brain Injury. The ITA is integrated in "Guttmann, Neuro Personal Trainer" (GNPT), a cognitive tele-rehabilitation platform that provides neuropsychological services.

Improving brain injury cognitive rehabilitation by personalized telerehabilitation services: Guttmann neuropersonal trainer

Cognitive rehabilitation aims to remediate or alleviate the cognitive deficits appearing after an episode of acquired brain injury (ABI). The purpose of this work is to describe the telerehabilitation platform called Guttmann Neuropersonal Trainer (GNPT) which provides new strategies for cognitive rehabilitation, improving efficiency and access to treatments, and to increase knowledge generation from the process. A cognitive rehabilitation process has been modeled to design and develop the system, which allows neuropsychologists to configure and schedule rehabilitation sessions, consisting of set of personalized computerized cognitive exercises grounded on neuroscience and plasticity principles. It provides remote continuous monitoring of patient's performance, by an asynchronous communication strategy. An automatic knowledge extraction method has been used to implement a decision support system, improving treatment customization. GNPT has been implemented in 27 rehabilitation centers and in 83 patients' homes, facilitating the access to the treatment. In total, 1660 patients have been treated. Usability and cost analysis methodologies have been applied to measure the efficiency in real clinical environments. The usability evaluation reveals a system usability score higher than 70 for all target users. The cost efficiency study results show a relation of 1-20 compared to face-to-face rehabilitation. GNPT enables brain-damaged patients to continue and further extend rehabilitation beyond the hospital, improving the efficiency of the rehabilitation process. It allows customized therapeutic plans, providing information to further development of clinical practice guidelines.

Brain-Computer Interfaces: Desarrollo de un sistema de identificación de estados mentales alfa

En el mundo actual las aplicaciones basadas en sistemas biométricos, es decir, aquellas que miden las señales eléctricas de nuestro organismo, están creciendo a un gran ritmo. Todos estos sistemas incorporan sensores biomédicos, que ayudan a los usuarios a controlar mejor diferentes aspectos de la rutina diaria, como podría ser llevar un seguimiento detallado de una rutina deportiva, o de la calidad de los alimentos que ingerimos. Entre estos sistemas biométricos, los que se basan en la interpretación de las señales cerebrales, mediante ensayos de electroencefalografía o EEG están cogiendo cada vez más fuerza para el futuro, aunque están todavía en una situación bastante incipiente, debido a la elevada complejidad del cerebro humano, muy desconocido para los científicos hasta el siglo XXI. Por estas razones, los dispositivos que utilizan la interfaz cerebro-máquina, también conocida como BCI (Brain Computer Interface), están cogiendo cada vez más popularidad. El funcionamiento de un sistema BCI consiste en la captación de las ondas cerebrales de un sujeto para después procesarlas e intentar obtener una representación de una acción o de un pensamiento del individuo. Estos pensamientos, correctamente interpretados, son posteriormente usados para llevar a cabo una acción. Ejemplos de aplicación de sistemas BCI podrían ser mover el motor de una silla de ruedas eléctrica cuando el sujeto realice, por ejemplo, la acción de cerrar un puño, o abrir la cerradura de tu propia casa usando un patrón cerebral propio. Los sistemas de procesamiento de datos están evolucionando muy rápido con el paso del tiempo. Los principales motivos son la alta velocidad de procesamiento y el bajo consumo energético de las FPGAs (Field Programmable Gate Array). Además, las FPGAs cuentan con una arquitectura reconfigurable, lo que las hace más versátiles y potentes que otras unidades de procesamiento como las CPUs o las GPUs.En el CEI (Centro de Electrónica Industrial), donde se lleva a cabo este TFG, se dispone de experiencia en el diseño de sistemas reconfigurables en FPGAs. Este TFG es el segundo de una línea de proyectos en la cual se busca obtener un sistema capaz de procesar correctamente señales cerebrales, para llegar a un patrón común que nos permita actuar en consecuencia. Más concretamente, se busca detectar cuando una persona está quedándose dormida a través de la captación de unas ondas cerebrales, conocidas como ondas alfa, cuya frecuencia está acotada entre los 8 y los 13 Hz. Estas ondas, que aparecen cuando cerramos los ojos y dejamos la mente en blanco, representan un estado de relajación mental. Por tanto, este proyecto comienza como inicio de un sistema global de BCI, el cual servirá como primera toma de contacto con el procesamiento de las ondas cerebrales, para el posterior uso de hardware reconfigurable sobre el cual se implementarán los algoritmos evolutivos. Por ello se vuelve necesario desarrollar un sistema de procesamiento de datos en una FPGA. Estos datos se procesan siguiendo la metodología de procesamiento digital de señales, y en este caso se realiza un análisis de la frecuencia utilizando la transformada rápida de Fourier, o FFT. Una vez desarrollado el sistema de procesamiento de los datos, se integra con otro sistema que se encarga de captar los datos recogidos por un ADC (Analog to Digital Converter), conocido como ADS1299. Este ADC está especialmente diseñado para captar potenciales del cerebro humano. De esta forma, el sistema final capta los datos mediante el ADS1299, y los envía a la FPGA que se encarga de procesarlos. La interpretación es realizada por los usuarios que analizan posteriormente los datos procesados. Para el desarrollo del sistema de procesamiento de los datos, se dispone primariamente de dos plataformas de estudio, a partir de las cuales se captarán los datos para después realizar el procesamiento: 1. La primera consiste en una herramienta comercial desarrollada y distribuida por OpenBCI, proyecto que se dedica a la venta de hardware para la realización de EEG, así como otros ensayos. Esta herramienta está formada por un microprocesador, un módulo de memoria SD para el almacenamiento de datos, y un módulo de comunicación inalámbrica que transmite los datos por Bluetooth. Además cuenta con el mencionado ADC ADS1299. Esta plataforma ofrece una interfaz gráfica que sirve para realizar la investigación previa al diseño del sistema de procesamiento, al permitir tener una primera toma de contacto con el sistema. 2. La segunda plataforma consiste en un kit de evaluación para el ADS1299, desde la cual se pueden acceder a los diferentes puertos de control a través de los pines de comunicación del ADC. Esta plataforma se conectará con la FPGA en el sistema integrado. Para entender cómo funcionan las ondas más simples del cerebro, así como saber cuáles son los requisitos mínimos en el análisis de ondas EEG se realizaron diferentes consultas con el Dr Ceferino Maestu, neurofisiólogo del Centro de Tecnología Biomédica (CTB) de la UPM. Él se encargó de introducirnos en los distintos procedimientos en el análisis de ondas en electroencefalogramas, así como la forma en que se deben de colocar los electrodos en el cráneo. Para terminar con la investigación previa, se realiza en MATLAB un primer modelo de procesamiento de los datos. Una característica muy importante de las ondas cerebrales es la aleatoriedad de las mismas, de forma que el análisis en el dominio del tiempo se vuelve muy complejo. Por ello, el paso más importante en el procesamiento de los datos es el paso del dominio temporal al dominio de la frecuencia, mediante la aplicación de la transformada rápida de Fourier o FFT (Fast Fourier Transform), donde se pueden analizar con mayor precisión los datos recogidos. El modelo desarrollado en MATLAB se utiliza para obtener los primeros resultados del sistema de procesamiento, el cual sigue los siguientes pasos. 1. Se captan los datos desde los electrodos y se escriben en una tabla de datos. 2. Se leen los datos de la tabla. 3. Se elige el tamaño temporal de la muestra a procesar. 4. Se aplica una ventana para evitar las discontinuidades al principio y al final del bloque analizado. 5. Se completa la muestra a convertir con con zero-padding en el dominio del tiempo. 6. Se aplica la FFT al bloque analizado con ventana y zero-padding. 7. Los resultados se llevan a una gráfica para ser analizados. Llegados a este punto, se observa que la captación de ondas alfas resulta muy viable. Aunque es cierto que se presentan ciertos problemas a la hora de interpretar los datos debido a la baja resolución temporal de la plataforma de OpenBCI, este es un problema que se soluciona en el modelo desarrollado, al permitir el kit de evaluación (sistema de captación de datos) actuar sobre la velocidad de captación de los datos, es decir la frecuencia de muestreo, lo que afectará directamente a esta precisión. Una vez llevado a cabo el primer procesamiento y su posterior análisis de los resultados obtenidos, se procede a realizar un modelo en Hardware que siga los mismos pasos que el desarrollado en MATLAB, en la medida que esto sea útil y viable. Para ello se utiliza el programa XPS (Xilinx Platform Studio) contenido en la herramienta EDK (Embedded Development Kit), que nos permite diseñar un sistema embebido. Este sistema cuenta con: Un microprocesador de tipo soft-core llamado MicroBlaze, que se encarga de gestionar y controlar todo el sistema; Un bloque FFT que se encarga de realizar la transformada rápida Fourier; Cuatro bloques de memoria BRAM, donde se almacenan los datos de entrada y salida del bloque FFT y un multiplicador para aplicar la ventana a los datos de entrada al bloque FFT; Un bus PLB, que consiste en un bus de control que se encarga de comunicar el MicroBlaze con los diferentes elementos del sistema. Tras el diseño Hardware se procede al diseño Software utilizando la herramienta SDK(Software Development Kit).También en esta etapa se integra el sistema de captación de datos, el cual se controla mayoritariamente desde el MicroBlaze. Por tanto, desde este entorno se programa el MicroBlaze para gestionar el Hardware que se ha generado. A través del Software se gestiona la comunicación entre ambos sistemas, el de captación y el de procesamiento de los datos. También se realiza la carga de los datos de la ventana a aplicar en la memoria correspondiente. En las primeras etapas de desarrollo del sistema, se comienza con el testeo del bloque FFT, para poder comprobar el funcionamiento del mismo en Hardware. Para este primer ensayo, se carga en la BRAM los datos de entrada al bloque FFT y en otra BRAM los datos de la ventana aplicada. Los datos procesados saldrán a dos BRAM, una para almacenar los valores reales de la transformada y otra para los imaginarios. Tras comprobar el correcto funcionamiento del bloque FFT, se integra junto al sistema de adquisición de datos. Posteriormente se procede a realizar un ensayo de EEG real, para captar ondas alfa. Por otro lado, y para validar el uso de las FPGAs como unidades ideales de procesamiento, se realiza una medición del tiempo que tarda el bloque FFT en realizar la transformada. Este tiempo se compara con el tiempo que tarda MATLAB en realizar la misma transformada a los mismos datos. Esto significa que el sistema desarrollado en Hardware realiza la transformada rápida de Fourier 27 veces más rápido que lo que tarda MATLAB, por lo que se puede ver aquí la gran ventaja competitiva del Hardware en lo que a tiempos de ejecución se refiere. En lo que al aspecto didáctico se refiere, este TFG engloba diferentes campos. En el campo de la electrónica:  Se han mejorado los conocimientos en MATLAB, así como diferentes herramientas que ofrece como FDATool (Filter Design Analysis Tool).  Se han adquirido conocimientos de técnicas de procesado de señal, y en particular, de análisis espectral.  Se han mejorado los conocimientos en VHDL, así como su uso en el entorno ISE de Xilinx.  Se han reforzado los conocimientos en C mediante la programación del MicroBlaze para el control del sistema.  Se ha aprendido a crear sistemas embebidos usando el entorno de desarrollo de Xilinx usando la herramienta EDK (Embedded Development Kit). En el campo de la neurología, se ha aprendido a realizar ensayos EEG, así como a analizar e interpretar los resultados mostrados en el mismo. En cuanto al impacto social, los sistemas BCI afectan a muchos sectores, donde destaca el volumen de personas con discapacidades físicas, para los cuales, este sistema implica una oportunidad de aumentar su autonomía en el día a día. También otro sector importante es el sector de la investigación médica, donde los sistemas BCIs son aplicables en muchas aplicaciones como, por ejemplo, la detección y estudio de enfermedades cognitivas.

Automated detection and classification of brain injury lesions on structural magnetic resonance imaging

El daño cerebral adquirido (DCA) es un problema social y sanitario grave, de magnitud creciente y de una gran complejidad diagnóstica y terapéutica. Su elevada incidencia, junto con el aumento de la supervivencia de los pacientes, una vez superada la fase aguda, lo convierten también en un problema de alta prevalencia. En concreto, según la Organización Mundial de la Salud (OMS) el DCA estará entre las 10 causas más comunes de discapacidad en el año 2020. La neurorrehabilitación permite mejorar el déficit tanto cognitivo como funcional y aumentar la autonomía de las personas con DCA. Con la incorporación de nuevas soluciones tecnológicas al proceso de neurorrehabilitación se pretende alcanzar un nuevo paradigma donde se puedan diseñar tratamientos que sean intensivos, personalizados, monitorizados y basados en la evidencia. Ya que son estas cuatro características las que aseguran que los tratamientos son eficaces. A diferencia de la mayor parte de las disciplinas médicas, no existen asociaciones de síntomas y signos de la alteración cognitiva que faciliten la orientación terapéutica. Actualmente, los tratamientos de neurorrehabilitación se diseñan en base a los resultados obtenidos en una batería de evaluación neuropsicológica que evalúa el nivel de afectación de cada una de las funciones cognitivas (memoria, atención, funciones ejecutivas, etc.). La línea de investigación en la que se enmarca este trabajo de investigación pretende diseñar y desarrollar un perfil cognitivo basado no sólo en el resultado obtenido en esa batería de test, sino también en información teórica que engloba tanto estructuras anatómicas como relaciones funcionales e información anatómica obtenida de los estudios de imagen. De esta forma, el perfil cognitivo utilizado para diseñar los tratamientos integra información personalizada y basada en la evidencia. Las técnicas de neuroimagen representan una herramienta fundamental en la identificación de lesiones para la generación de estos perfiles cognitivos. La aproximación clásica utilizada en la identificación de lesiones consiste en delinear manualmente regiones anatómicas cerebrales. Esta aproximación presenta diversos problemas relacionados con inconsistencias de criterio entre distintos clínicos, reproducibilidad y tiempo. Por tanto, la automatización de este procedimiento es fundamental para asegurar una extracción objetiva de información. La delineación automática de regiones anatómicas se realiza mediante el registro tanto contra atlas como contra otros estudios de imagen de distintos sujetos. Sin embargo, los cambios patológicos asociados al DCA están siempre asociados a anormalidades de intensidad y/o cambios en la localización de las estructuras. Este hecho provoca que los algoritmos de registro tradicionales basados en intensidad no funcionen correctamente y requieran la intervención del clínico para seleccionar ciertos puntos (que en esta tesis hemos denominado puntos singulares). Además estos algoritmos tampoco permiten que se produzcan deformaciones grandes deslocalizadas. Hecho que también puede ocurrir ante la presencia de lesiones provocadas por un accidente cerebrovascular (ACV) o un traumatismo craneoencefálico (TCE). Esta tesis se centra en el diseño, desarrollo e implementación de una metodología para la detección automática de estructuras lesionadas que integra algoritmos cuyo objetivo principal es generar resultados que puedan ser reproducibles y objetivos. Esta metodología se divide en cuatro etapas: pre-procesado, identificación de puntos singulares, registro y detección de lesiones. Los trabajos y resultados alcanzados en esta tesis son los siguientes: Pre-procesado. En esta primera etapa el objetivo es homogeneizar todos los datos de entrada con el objetivo de poder extraer conclusiones válidas de los resultados obtenidos. Esta etapa, por tanto, tiene un gran impacto en los resultados finales. Se compone de tres operaciones: eliminación del cráneo, normalización en intensidad y normalización espacial. Identificación de puntos singulares. El objetivo de esta etapa es automatizar la identificación de puntos anatómicos (puntos singulares). Esta etapa equivale a la identificación manual de puntos anatómicos por parte del clínico, permitiendo: identificar un mayor número de puntos lo que se traduce en mayor información; eliminar el factor asociado a la variabilidad inter-sujeto, por tanto, los resultados son reproducibles y objetivos; y elimina el tiempo invertido en el marcado manual de puntos. Este trabajo de investigación propone un algoritmo de identificación de puntos singulares (descriptor) basado en una solución multi-detector y que contiene información multi-paramétrica: espacial y asociada a la intensidad. Este algoritmo ha sido contrastado con otros algoritmos similares encontrados en el estado del arte. Registro. En esta etapa se pretenden poner en concordancia espacial dos estudios de imagen de sujetos/pacientes distintos. El algoritmo propuesto en este trabajo de investigación está basado en descriptores y su principal objetivo es el cálculo de un campo vectorial que permita introducir deformaciones deslocalizadas en la imagen (en distintas regiones de la imagen) y tan grandes como indique el vector de deformación asociado. El algoritmo propuesto ha sido comparado con otros algoritmos de registro utilizados en aplicaciones de neuroimagen que se utilizan con estudios de sujetos control. Los resultados obtenidos son prometedores y representan un nuevo contexto para la identificación automática de estructuras. Identificación de lesiones. En esta última etapa se identifican aquellas estructuras cuyas características asociadas a la localización espacial y al área o volumen han sido modificadas con respecto a una situación de normalidad. Para ello se realiza un estudio estadístico del atlas que se vaya a utilizar y se establecen los parámetros estadísticos de normalidad asociados a la localización y al área. En función de las estructuras delineadas en el atlas, se podrán identificar más o menos estructuras anatómicas, siendo nuestra metodología independiente del atlas seleccionado. En general, esta tesis doctoral corrobora las hipótesis de investigación postuladas relativas a la identificación automática de lesiones utilizando estudios de imagen médica estructural, concretamente estudios de resonancia magnética. Basándose en estos cimientos, se han abrir nuevos campos de investigación que contribuyan a la mejora en la detección de lesiones. ABSTRACT Brain injury constitutes a serious social and health problem of increasing magnitude and of great diagnostic and therapeutic complexity. Its high incidence and survival rate, after the initial critical phases, makes it a prevalent problem that needs to be addressed. In particular, according to the World Health Organization (WHO), brain injury will be among the 10 most common causes of disability by 2020. Neurorehabilitation improves both cognitive and functional deficits and increases the autonomy of brain injury patients. The incorporation of new technologies to the neurorehabilitation tries to reach a new paradigm focused on designing intensive, personalized, monitored and evidence-based treatments. Since these four characteristics ensure the effectivity of treatments. Contrary to most medical disciplines, it is not possible to link symptoms and cognitive disorder syndromes, to assist the therapist. Currently, neurorehabilitation treatments are planned considering the results obtained from a neuropsychological assessment battery, which evaluates the functional impairment of each cognitive function (memory, attention, executive functions, etc.). The research line, on which this PhD falls under, aims to design and develop a cognitive profile based not only on the results obtained in the assessment battery, but also on theoretical information that includes both anatomical structures and functional relationships and anatomical information obtained from medical imaging studies, such as magnetic resonance. Therefore, the cognitive profile used to design these treatments integrates information personalized and evidence-based. Neuroimaging techniques represent an essential tool to identify lesions and generate this type of cognitive dysfunctional profiles. Manual delineation of brain anatomical regions is the classical approach to identify brain anatomical regions. Manual approaches present several problems related to inconsistencies across different clinicians, time and repeatability. Automated delineation is done by registering brains to one another or to a template. However, when imaging studies contain lesions, there are several intensity abnormalities and location alterations that reduce the performance of most of the registration algorithms based on intensity parameters. Thus, specialists may have to manually interact with imaging studies to select landmarks (called singular points in this PhD) or identify regions of interest. These two solutions have the same inconvenient than manual approaches, mentioned before. Moreover, these registration algorithms do not allow large and distributed deformations. This type of deformations may also appear when a stroke or a traumatic brain injury (TBI) occur. This PhD is focused on the design, development and implementation of a new methodology to automatically identify lesions in anatomical structures. This methodology integrates algorithms whose main objective is to generate objective and reproducible results. It is divided into four stages: pre-processing, singular points identification, registration and lesion detection. Pre-processing stage. In this first stage, the aim is to standardize all input data in order to be able to draw valid conclusions from the results. Therefore, this stage has a direct impact on the final results. It consists of three steps: skull-stripping, spatial and intensity normalization. Singular points identification. This stage aims to automatize the identification of anatomical points (singular points). It involves the manual identification of anatomical points by the clinician. This automatic identification allows to identify a greater number of points which results in more information; to remove the factor associated to inter-subject variability and thus, the results are reproducible and objective; and to eliminate the time spent on manual marking. This PhD proposed an algorithm to automatically identify singular points (descriptor) based on a multi-detector approach. This algorithm contains multi-parametric (spatial and intensity) information. This algorithm has been compared with other similar algorithms found on the state of the art. Registration. The goal of this stage is to put in spatial correspondence two imaging studies of different subjects/patients. The algorithm proposed in this PhD is based on descriptors. Its main objective is to compute a vector field to introduce distributed deformations (changes in different imaging regions), as large as the deformation vector indicates. The proposed algorithm has been compared with other registration algorithms used on different neuroimaging applications which are used with control subjects. The obtained results are promising and they represent a new context for the automatic identification of anatomical structures. Lesion identification. This final stage aims to identify those anatomical structures whose characteristics associated to spatial location and area or volume has been modified with respect to a normal state. A statistical study of the atlas to be used is performed to establish which are the statistical parameters associated to the normal state. The anatomical structures that may be identified depend on the selected anatomical structures identified on the atlas. The proposed methodology is independent from the selected atlas. Overall, this PhD corroborates the investigated research hypotheses regarding the automatic identification of lesions based on structural medical imaging studies (resonance magnetic studies). Based on these foundations, new research fields to improve the automatic identification of lesions in brain injury can be proposed.

Alternative neural circuitry that might be impaired in the development of Alzheimer disease

It is well established that some individuals with normal cognitive capacity have abundant senile plaques in their brains. It has been proposed that those individuals are resilient or have compensation factors to prevent cognitive decline. In this comment, we explore an alternative mechanism through which cognitive capacity is maintained. This mechanism could involve the impairment of alternative neural circuitry. Also, the proportion of molecules such as A? or tau protein present in different areas of the brain could be important.