Descubrimiento de fármacos basado en cribado virtual refinado con enfoques neuronales paralelos

En el campo de la medicina clínica es crucial poder determinar la seguridad y la eficacia de los fármacos actuales y además acelerar el descubrimiento de nuevos compuestos activos. Para ello se llevan a cabo ensayos de laboratorio, que son métodos muy costosos y que requieren mucho tiempo. Sin embargo, la bioinformática puede facilitar enormemente la investigación clínica para los fines mencionados, ya que proporciona la predicción de la toxicidad de los fármacos y su actividad en enfermedades nuevas, así como la evolución de los compuestos activos descubiertos en ensayos clínicos. Esto se puede lograr gracias a la disponibilidad de herramientas de bioinformática y métodos de cribado virtual por ordenador (CV) que permitan probar todas las hipótesis necesarias antes de realizar los ensayos clínicos, tales como el docking estructural, mediante el programa BINDSURF. Sin embargo, la precisión de la mayoría de los métodos de CV se ve muy restringida a causa de las limitaciones presentes en las funciones de afinidad o scoring que describen las interacciones biomoleculares, e incluso hoy en día estas incertidumbres no se conocen completamente. En este trabajo abordamos este problema, proponiendo un nuevo enfoque en el que las redes neuronales se entrenan con información relativa a bases de datos de compuestos conocidos (proteínas diana y fármacos), y se aprovecha después el método para incrementar la precisión de las predicciones de afinidad del método de CV BINDSURF.

In the field of clinical research, it is crucial to determine the safety and efficacy of current drugs and further accelerate the discovery of new active compounds. The traditional methods performed expensive laboratory tests. These methods are very costly and require a long time. However, bioinformatics can greatly facilitate the clinical research for the above purposes, providing the prediction of drug toxicity and activity in new diseases and evaluating the validity of active compounds discovered in clinical trials. This can be achieved through the availability of bioinformatics tools and methods of computer virtual screening (VS) that allow the test all the necessary hypotheses before doing the clinical trials, such as structural docking using the BINDSURF program. However, the accuracy of most VS methods is severely restricted due to constraints in the affinity or scoring functions describing biomolecular interactions, and even today these uncertainties are not fully known. In this paper we address this problem by proposing a new approach in which neural networks are trained with information on databases of known compounds (target proteins and drugs), for further exploiting the method to improve the accuracy of VS BINDSURF predictions of affinity.

Este trabajo ha sido parcialmente financiado por la Fundación Séneca (Agencia Regional de Ciencia y Tecnología de la Región de Murcia) con beca 18946/JLI/1, del MINECO fondos de la Comisión Europea FEDER en ayudas TIN2009-14475-C04 y TIN2012-31345, así como a la acción Nils Coordinated Mobility con ayuda 012-ABEL-CM-2014A. Agradecemos también a Nvidia Corporation la donación de hardware. También ha sido financiado parcialmente por facilidades del Research Centre for Advanced Technologies (CETA-CIEMAT), con ayuda de European Regional Development Fund (ERDF).