Modulation of GABA and glutamate release by brain-derived neurotrophic factor : role of adenosine A2A receptors

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014

Neurotrophins, the first neurotrophic factors to be discovered, are key regulators of the development, maintenance, and function of vertebrate nervous systems. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), the best characterized neurotrophin, is involved in the development, survival, and growth of a variety of neurons, and it also plays a role in the regulation of synaptic transmission. There has been some interest in the possibility of using BDNF as a novel therapeutic agent for several neurological diseases, however this approach presents severe technical difficultis. On the other hand, it has been demonstrated that adenosine A2A receptor (A2AR) signaling is capable of modulating TrkB receptor activity. The aim of this work was to study whether the modulation by BDNF of glutamate and GABA release from synaptosomes requires the activation of adenosine A2AR, and if the exogenous application of an A2AR agonist is able to elicit the same effect. The main findings of the present work were that the modulatory actions of BDNF on the release of glutamate and GABA – increasing glutamate and decreasing GABA release – are dependent on the activation of adenosine A2AR. However, these actions cannot be enhanced by the addition of A2AR exogenous agonists. In conclusion, exogenous A2AR agonists do not seem to be able to enhance the effects of BDNF on GABA and glutamate release, however they appear to be necessary for BDNF to modulate the release of these two neurotransmitters.

As neurotrofinas, os primeiros fatores neurotróficos descobertos, são reguladores chave no desenvolvimento e manutenção do sistema nervoso central dos vertebrados. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), a neurotrofina melhor caracterizada, encontra-se envolvido no desenvolvimento, sobrevivência e crescimento de uma variedade de neurónios, e tem também funções ao nível da regulação da transmissão sináptica.Tem havido interesse na possibilidade da utilização terapêutica do BDNF em diversas doenças neurológicas, no entanto há importantes problemas técnicos nesta abordagem. Por outro lado, foi demonstrado que os recetores de adenosina A2A (A2AR) são capazes de modular a atividade dos recetores TrkB. O objetivo deste trabalho foi evidenciar se a modulação pelo BDNF da libertação de glutamato e de GABA por inaptossomas necessita da ativação dos recetores A2A, e se um agonista exógeno dos mesmos consegue obter o mesmo efeito. Os resultados obtidos comprovam que os efeitos do BDNF na modulação da libertação de glutamato e de GABA – aumento da libertação de glutamato e diminuição da libertação de GABA – dependem da ativação dos recetores A2A, no entanto estas ações não são alteradas pela adição de agonistas exógenos A2AR. Concluindo, agonistas exógenos A2AR não parecem ter a capacidade de ampliar os efeitos do BDNF na libertação de GABA ou glutamato, no entanto parecem ser necessários para a modulação pelo BDNF da libertação destes dois neurotransmissores.