Investigação do papel modulador do Haloperidol sobre os níveis de proteínas relacionadas à plasticidade e preferência por objetos novos em camudongos

Dopamine (DA) is known to regulate both sleep and memory formations, while sleep plays a critical role in the consolidation of different types of memories. We believe that pharmacological manipulation of dopaminergic pathways might disrupt the sleep-wake cycle, leading to mnemonic deficits, which can be observed in both behavioral and molecular levels. Therefore, here we investigated how systemic injections of haloperidol (0.3 mg/kg), immediately after training in dark and light periods, affects learning assessed in the novel object preference test (NOPT) in mice. We also investigated the hippocampal levels of the plasticity-related proteins Zif-268, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and phosphorylated Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases II (CaMKII-P) in non-exposed (naïve), vehicle-injected controls and haloperidol-treated mice at 3, 6 and 12 hours after training in the light period. Haloperidol administration during the light period led to a subsequent impairment in the NOPT. In contrast, preference was not observed during the dark period neither in mice injected with haloperidol, nor in vehicle-injected animals. A partial increase of CaMKII-P in the hippocampal field CA3 of vehicle-injected mice was detected at 3h. Haloperidol-treated mice showed a significant decrease in the dentate gyrus of CaMKII-P levels at 3, 6 and 12h; of Zif-268 levels at 6h, and of BDNF levels at 12h after training. Since the mnemonic effects of haloperidol were only observed in the light period when animals tend to sleep, we suggest that these effects are related to REM sleep disruption after haloperidol injection

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

A dopamina (DA) regula tanto o sono quanto o processo de formação de memórias, enquanto o sono desempenha uma função essencial na consolidação de diferentes tipos de memórias. Acreditamos que a manipulação farmacológica das vias dopaminérgicas possa afetar o ciclo sono-vigília, acarretando déficits mnemônicos, os quais podem ser observados tanto em nível comportamental quanto molecular. Dessa forma, no presente estudo, investigamos o efeito do haloperidol (halo - 0,3 mg/kg; i.p.), administrado imediatamente após sessões de treino no período da manhã e da noite, sobre o desempenho de camundongos no teste de preferência por objetos novos (TPON). Observamos que esse tratamento causou um prejuízo mnemônico apenas nos camundongos testados pela manhã. Devido à maior ocorrência de episódios de sono durante a fase clara dos roedores, acreditamos que esse déficit pode estar associado a uma cascata de plasticidade hipocampal, a qual envolve a expressão de diferentes moléculas em períodos distintos após a exposição ao estímulo mnemônico inicial. Para testar tal hipótese, realizamos imunohistoquímica (IHQ) em tecidos de animais naïve não expostos (NV), bem como de animais expostos aos objetos com posterior injeção de halo ou salina (veículo - VH), perfundidos 3, 6 e 12h após o estímulo inicial. Quantificamos a expressão hipocampal (CA1, CA3 e GD) das proteínas CaMKII-P, Zif-268 e BDNF, através de densitometria e contagem de células (somente para Zif-268). Observamos um aumento parcial na expressão de CaMKII-P em animais VH 3h, na região CA3. Quanto ao grupo halo, houve uma redução dos níveis de CaMKII-P nos três horários analisados; de Zif-268 em 6h, tanto em CA1 quanto CA3; e de BDNF em 12h, apenas no GD. Considerando-se o melhor desempenho diurno na consolidação de memórias, associado à função do halo na regulação do sono, propomos que a redução de plasticidade sináptica e os déficits no processo mnemônicoocorreram devido à supressão do sono REM mediada pelo tratamento com haloperidol