Développement et évaluation pré-clinique de nouveaux vaccins inactivés contre l’influenza et suivi de l’évolution des souches virales A/H3N2

Les virus influenza de type A sont des pathogènes respiratoires causant des épidémies saisonnières et des pandémies de manière plus occasionnelles. Au cours d’une saison, 10 à 20 % de la population mondiale est touchée, ce qui constitue un problème majeur de santé publique. Les virus de sous-type A/H3N2 sont associés à une plus forte morbidité et mortalité que les virus de sous-type A/H1N1. La vaccination reste le moyen le plus efficace de contrôler les infections, cependant l’efficacité de ces vaccins est de courte durée et compromise en cas de non-appariemment entre les souches circulantes et vaccinales. La première partie de cette thèse a été consacrée à l’optimisation des vaccins inactivés A/H3N2 en testant de nouveaux adjuvants et de nouvelles voies d’administration chez la souris et le furet. Nous avons démontré que l’adjuvant AS25 semble prometteur pour le développement de vaccins plus efficaces. La seconde partie de cette thèse a été consacrée à suivre l’évolution moléculaire et antigénique des souches A/H3N2 circulantes au Québec entre 2009 et 2011. Notre conclusion est qu’il n’y a pas que le nombre de mutations dans la HA qui est important, en ce sens que la nature et la localisation de ces dernières jouent un rôle clé lors d’une dérive antigénique. Après avoir suivi les souches A/H3N2 sous pression immunitaire, nous avons suivi dans la troisième partie de cette thèse une souche A/H3N2 sous pression d’un nouvel antiviral; le laninamivir. Les antiviraux sont la première ligne de défense en cas de pandémie ou lors d’une épidémie lorsqu’il y a un mésappariemment entre les souches circulante et vaccinale. Notre conclusion est que la réplication de notre mutant est conservé in vitro mais non in vivo. Les différentes expériences effectuées au cours de cette thèse ont permis de suivre l’évolution des souches A/H3N2 et de mettre en œuvre de nouveaux moyens de prévention et de traitement.

Influenza are respiratory pathogens responsible for seasonal epidemics and more occasionnally pandemics. During a season, 10 to 20 % of the global population is infected, which is a major public health problem. A/H3N2 viruses are associated with greater morbidity and mortality than A/H1N1 viruses. Vaccination remains the most effective way to control infections; however the effectiveness of these vaccines is short-lived and compromised in the event of a mismatch between circulating and vaccine strains. The first part of this thesis was devoted to the optimization of inactivated A/H3N2 vaccines by testing new adjuvants and routes of administration in mice and ferrets. It was shown that the adjuvant AS25 looks promising for the development of more effective vaccines. The second part of this thesis was devoted to the characterization of the molecular and antigenic evolution of A/H3N2 strains circulating in Quebec between 2009 and 2011. Our conclusion is that not only the number of mutations in the HA gene is important, but the nature and location of such mutations also play a key role in the antigenic drift. After characterizing the A/H3N2 strains under immune selection, we followed, in the third part of this thesis, an A/H3N2 strain under pressure with a new antiviral, laninamivir. Antivirals are the first line of defense in a pandemic or during an outbreak when there is a mismatch between circulating and vaccine strains. Our conclusion is that the viral fitness of our mutant strain is conserved in vitro but not in vivo. The different experiments done in this thesis have permitted to characterize the evolution of A/H3N2 strains and new ways of preventing or treating such infections.